【有机】JACS：电催化下无外加配体的铜催化Chan−Lam偶联反应
构筑挑战性的C−X键（包括C−N、C−F、C−O、C−CF3），对于药物分子的发现和设计是至关重要的。在以往的研究中，这些偶联反应的发生主要依赖于精心设计的配体，其用来促进还原消除步骤的发生。不过，最近的研究表明，具有简单配体的高价金属中间体也可以促进还原消除步骤的发生。然而，高价金属中间体的获得需要过量的氧化剂。为减少强氧化剂带来的危害和浪费，研究人员发展了一些电子转移和氧化的新策略，其中包括光氧化还原催化和电合成。在电化学反应中，电能和质子可以取代外加的氧化剂。
基于电化学的策略，研究人员目前发展了钴、铁、镍、钌、锰、铑、铱、铜和钯等过渡金属络合物作为催化剂的电化学有机转化反应；然而，所有这些反应的催化剂都是具有强螯合配体的金属配合物。尽管此类配体可调节金属中心的氧化还原电势、提高电子转移动力学，并且可以抑制金属聚集；但是，对于钯催化的C−H氧化反应或Cu催化的偶联反应等常见的氧化反应都需要“无配体”的金属卤化物或乙酸盐作为催化剂。由于“无配体”的金属盐可能会在阴极上经历还原反应和镀覆，因此这种类型的电化学氧化还原反应目前还没能实现（Figure 1a）。
用分隔电解池将阳极反应与阴极反应分开是保护均相催化剂的一种策略。尽管分隔电解池面临一些限制，但是目前分隔电解池参与的电氧化还原反应已经实现了醋酸钯催化的电氧化Wacker反应和C−H键活化乙酰氧基化反应。虽然铜盐可以类似地被限制在一个阳极池中，从而避免其受阴极电镀的侵害；但对于电氧化反应而言，铜盐的动力学却非常差，从而无法避免底物竞争性氧化反应的发生。因此，铜盐催化的电化学转化目前还未见报道。
最近，美国俄亥俄州立大学的Christo S. Sevov课题组介绍了以简单的铜盐作为催化剂和氧化还原介质参与的电氧化C−N偶联反应的发展过程，需要指出的是，其反应是在未分隔电解池中进行的（Figure 1b）。作者发现，介质在电氧化C−N偶联反应过程中起到了至关重要的作用，在缺乏介质的情况下，电化学反应即使在分隔电解池中也无法生成产物。作者认为，介质主要起到了三个方面的作用：（1）在阳极将CuI氧化成活性CuII；（2）阴极电镀得到的Cu0再生均相Cu催化剂；（3）避免底物被氧化。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc. 上（DOI: 10.1021/jacs.1c02103）。
Figure 1. Challenges and redox mediator-enabledligandless copper Chan−Lam coupling
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者对氧化还原介质进行了系统的研究，结合胺类化合物以及不同铜盐价态之间的氧化还原电位，作为认为介质的氧化还原电势在（E1/2＞-0.8 V）的范围内可轻易氧化CuI和Cu0，并且同时需要氧化还原电势（E1/2＜+0.5 V）才能满足胺类底物不被氧化。最终，作者选择20 mol%六氟磷酸盐二茂铁（Fc+）作为此类反应的氧化还原介质（Figure 2）。
Figure 2. Evaluation offerrocenyl mediators for the electrocatalytic
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
在获得了最优的反应条件之后，作者对底物的适用范围进行了研究。研究发现无论是芳基胺、烷基胺或者杂环取代的芳胺类底物，都能够和芳基硼酸发生碳氮偶联反应。相对于传统的Chan−Lam偶联反应，此反应可以很容易地进行规模放大，并且产率并没有明显的降低。对于芳基硼酸类底物，无论是吸电子基团还是供电子基团都能以中等到优秀的产率得到目标产物（Figure 3）。
Figure 3. Substrate Scope
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
文章的最后，基于循环伏安测试（Figure 4）以及EDX-SEM等测试手段，作者对氧化还原介质的作用进行了详细的讨论，再一次验证了此类型的氧化还原介质起到的三个关键作用。
Figure 4. CVs probing Cu(I) oxidation by Fc+ with Cu(OAc) (red), Cu(OAc) with Fc+ (black), and Fc+ (blue).
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
小结：Christo S. Sevov课题组报道了无配体铜盐作为催化剂和二茂铁鎓作为电子转移穿梭剂的电化学Chan−Lam偶联反应。其中，二茂铁类介质在反应过程中起到了非常重要的作用。与传统的Chan−Lam偶联反应相比，该反应在无需氧化剂的条件下能以更高的产率和更短的时间获得C−N偶联产物。