【血液/肿瘤疾病】婴幼儿卡梅现象临床分析
作 者：傅玲玲 马洁 马静瑶 张蕊 谷昊 陈振萍 吴润晖
通信作者：吴润晖,Email：runhuiwu@hotmail
作者单位：首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心 100045
本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2021,36(3):186-190.
引用本文：傅玲玲,马洁,马静瑶,等.婴幼儿卡梅现象临床分析[J].中华实用儿科临床杂志,2021,36(3):186-190.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20190522-00440.
摘要和关键词
摘要目的 总结卡梅现象（KMP）患儿的临床特点及诊断与治疗情况。
方法 回顾性分析2016年1月至2019年1月首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心收治的8例KMP患儿的临床资料及实验室检查、诊疗过程、治疗及预后。
结果 8例KMP患儿中，男6例，女2例；中位起病年龄4（0~17）个月，新生儿期起病2例；中位起病至诊断时间59（34~140） d；6例并骨破坏；6例既往有误诊误治病史，误诊为血小板减少性紫癜、伊文氏（Evans）综合征、骨关节发育异常；4例病理为卡波西样血管内皮瘤；8例患儿单用或联合应用激素、西罗莫司、长春新碱治疗，7例行介入治疗。预后：中位随访时间487（112~1 033） d，所有患儿均存活，血小板恢复正常中位时间24.5（7~60） d，纤维蛋白原恢复正常中位时间20（7~30） d，D-二聚体下降至正常中位时间105（40~240） d。
结论 临床上对于并发血小板计数及凝血异常患儿需注意考虑KMP，临床医师需鉴别有无潜在内脏血管性病变因素，早期诊断及治疗对于改善患儿的临床预后有重要意义。
关键词儿童；卡梅现象；治疗；预后
1.1 一般资料 2016年1月至2019年1月首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心收治的KMP患儿8例。KMP的诊断标准参考中华医学会整形外科分会血管瘤和脉管畸形学组制定的2016版血管瘤和脉管畸形诊断和治疗指南［1］：（1）短期内迅速增大的暗红色血管瘤样病变或瘀斑；（2）消耗性凝血异常表现：血小板计数降低、纤维蛋白原（FIB）明显下降伴纤维蛋白降解产物上升和/或D-二聚体水平上升；（3）B超、CT及磁共振成像(MRI)影像检查提示血管增强性肿块及血管腔内血栓形成；（4）经过病理活检证实，如果患儿病情严重，或有严重出血倾向，或肿瘤位于特殊部位而无法进行手术取得病理标本的，但影像学检查 (尤其MRI)证实有巨大血管瘤存在，且伴血小板减少及凝血功能异常，也可临床诊断为KMP［4］。
1.2 研究方法 回顾性分析8例KMP患儿的临床资料，包括基本信息、临床症状、实验室检查、治疗情况及临床预后等，并进行门诊及电话随访至2019年5月。本研究通过首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会批准（批准文号：2019-k-361），患儿监护人均知情同意,并签署知情同意书。
1.3 统计学处理 进行描述性分析，其中月龄、白细胞、红细胞、血小板计数、血红蛋白、纤维蛋白原、D-二聚体水平等计量资料采用中位数（范围）来表示。
2.1 临床资料 8例患儿中男6例，女2例；中位起病年龄4个月（0~17个月），新生儿期起病2例；中位起病至诊断时间59（34~140） d。肿瘤发生部位呈多样化，四肢2例，腹腔3例，腰骶部3例，其中6例伴骨质破坏。首发临床症状：5例表现为皮肤出血点、瘀斑，2例表现为肢体肿物伴步态异常，1例表现为大腿肿物。患儿治疗前的白细胞、红细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板、FIB及D-二聚体等水平见表1。血小板计数8.5（4~28）×109/L，75%（6/8例）的患儿血小板<20×109/L；FIB水平为1.24（0.39~1.95） g/L，D-二聚体水平为 9.17（2.47~28.07） mg/L，血红蛋白为89.0（72~127） g/L。影像学检查：3例B超（例2、6、7）示病灶呈高回声团，无正常肌层结构，形态不规则，内可见迂曲的血管；边界模糊，血流信号丰富，局部骶骨可见骨破坏。4例增强CT (例1、3、4、5)示病灶弥散广泛分布病变，周围软组织弥散受累，有动脉供血；可见多发增多增粗小血管影，伴多发骨质破坏。1例（例8）MRI示左侧腰背部、左侧腰大肌、髂腰肌，髂肌形态不规则增厚，可见多结节样改变，其内大量脂肪成分，病灶向邻近腰椎左侧椎间孔及左侧骶髂关节间隙延伸，向下延伸至左侧腹股沟上区，增强后病灶明显强化，多发粗大血管影。左侧骶岬骨质破坏。病理学检查：8例患儿中4例有病理结果，均为KHE，例2患儿病理见图1，另4例患儿因病灶位置特殊或病情危重未行活检。
2.2 误诊误治史 75%（6/8例）的患儿有既往误诊误治病史，例2主诉“肢体活动异常2个月，血小板减少1个月余”，疑诊为特发性血小板减少性紫癜（ITP），应用丙种球蛋白、糖皮质激素（以下简称激素）、升血小板治疗1个月效果不佳。该患儿同时伴脊柱侧弯及股神经损害症状，先后就诊于骨科、神经内科、神经外科，给予甲钴胺、维生素B营养神经及康复训练治疗；例4先后曾被诊为“ITP”、“先天性血小板减少症”、“血小板无力症”等，应用丙种球蛋白、激素、血小板输注等治疗2个月无效，病情进展，出现血性腹腔积液、消化道出血。例4、例5及例8患儿误诊为ITP，应用激素与丙种球蛋白治疗1~4个月。其余3例患儿在确诊KMP前，均曾接受血小板输注、丙种球蛋白或激素治疗，效果不佳（表1）。
2.3 确诊后治疗 药物治疗情况：1例单用激素，2例单用西罗莫司，3例激素联合应用西罗莫司，2例激素联合西罗莫司及长春新碱治疗。药物治疗方案：（1）单用激素，泼尼松1~3 mg/(kg·d) 口服；（2）单用西罗莫司［0.1 mg/(kg·d)］，血药质量浓度维持在8~15 μg/L；（3）西罗莫司联合激素，西罗莫司0.1 mg/(kg·d)，泼尼松1~3 mg/(kg·d) 口服；（4）西罗莫司、激素联合长春新碱，西罗莫司0.1 mg/(kg·d)，泼尼松1~3 mg/(kg·d)口服，长春新碱1~2 mg/m2。外科干预：7例患儿在药物治疗同时接受介入手术治疗，包括选择性动脉栓塞、注射博来霉素或平阳霉素及聚乙烯醇颗粒，其中3例患儿接受2次及2次以上的手术治疗。支持治疗包括血浆、FIB输注及对症抗感染。
2.4 疗效及预后 治疗1个月及6个月后，患儿白细胞、红细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板、FIB及D-二聚体水平见表2、3。治疗1个月后，患儿血小板计数为116（10~602）×109/L；FIB水平为2.35（1.28~3.12）g/L，D-二聚体水平为2.0（0.56~14.68） mg/L；血红蛋白为105（97~144） g/L。其中6例患儿经1个月治疗，瘤灶回缩情况见表2。例4患儿就诊时病情危重，早期应用激素联合长春新碱，血小板持续低于20×109/L，后加用西罗莫司治疗后，病情好转，治疗过程逐渐减停激素，仅予西罗莫司维持治疗，病灶及其影像的变化情况见图2、3，血小板及凝血治疗变化见图4、5。
截至2019年5月1日，8例KMP患儿均存活。患儿随访时间为487（112~1 033） d，血小板恢复正常中位时间为24.5（7~60） d，FIB恢复正常时间为20（7~30） d，D-二聚体下降至正常时间为105（40~240） d，出血症状均明显改善，目前随访患儿血小板均正常。
KMP多发生于新生儿或婴幼儿，在小儿血管性疾病中，KMP的发生率约为 1/300，男女发病率相似［5］。文献报道约70％的 KHE病例可发生 KMP，病灶累及皮肤外器官是并发KMP的高危因素，且病死率较高［6］。KHE病灶常见部位为颈部、 腋下、腹股沟、四肢或躯干部位，约10%的KHE患儿病灶可位于后腹膜、纵隔、肝脏、骨骼或肌肉，而这些部位的KHE更易发生KMP［3,7］。
本研究诊断的8例患儿的临床特点，与文献［8-9］报道相符。KMP疾病首发临床表现无特异性，涉及皮肤、血液、神经、骨骼等系统，加之病灶位置较为特殊，也可能为延误诊断原因之一。本研究中患儿的首发临床表现，62.5% 有皮肤瘀斑、出血，37.5%为骨骼系统异常，但患儿均存在血小板计数及凝血功能异常。8例患儿中6例在病程中曾误诊为其他疾病，包括“ITP”、“骨关节发育异常”、“神经损害”等，其中例4因延误诊断，导致患儿出血加重，皮肤黏膜出现大面积瘀斑，伴消化道出血、大量腹腔积液，危及生命。在明确诊断，积极治疗后病情稳定好转。因此，临床上对于存在血小板计数及凝血功能异常的患儿，KMP应作为其不能缺失的重要鉴别诊断，其中B超、增强CT及MRI可作为有效辅助检查手段筛查病灶。
血管肿瘤的诊断需要依赖病理检查，并发KMP的血管肿瘤病理类型为KHE或TA。但部分患儿因病情重或肿瘤位于特殊部位而难以获取病理标本，此时典型的临床特点加上影像学检查结果（尤其是MRI）即可临床诊断为KMP。本研究中多数患儿病情重，伴严重出血倾向，病灶位于后纵隔或腹腔内等特殊部位，获取病理标本较为困难，因此有4例患儿未进行病理活检。其余4例患儿有病理诊断，且其类型均为KHE。KMP的致命并发症是多种多样的，诊断明确后应尽早开始治疗。
目前，对于KMP的最佳治疗和通用指南尚未确定，全身用药是目前KMP的首选治疗方法。一多中心、 多学科调查研究展示了目前的诊疗共识：KHE/TA并 KMP的一线治疗药物中，首选糖皮质激素联合长春新碱方案，两药单独用药则分列第二、三位，之后推荐糖皮质激素联合普洛萘尔、环磷酰胺、西罗莫司等［1］。糖皮质激素用于血管肿瘤的治疗，可抑制血管内皮细胞异常增殖，降低炎性反应。长春新碱有显著促进血管内皮细胞及肿瘤细胞凋亡的作用。但有研究发现单药应用的有效率存在较大的个性差异，70%的患者可获得缓解［1］。西罗莫司可通过阻断哺乳动物西罗莫司靶蛋白信号通路，抑制包括血管内皮生长因子在内的多种细胞因子，具有抗血管增殖及促细胞凋亡自噬等作用［10］。最新研究发现，KHE并发KMP 的危重患儿在多种治疗手段无效的情况下，可加用西罗莫司0.1 mg/(kg·d)，并维持血药质量浓度为 8~15 μg/L，病灶会逐渐趋于稳定，并随用药时间延长而逐渐消退［11-12］。本研究中，8例KMS患儿1例单用激素，7例联合应用西罗莫司药物，用药后患者均获得较好临床反应，患儿血小板均恢复正常，病情稳定。西罗莫司具有用药方便、患儿耐受佳、不良反应较轻的优点。最新的专家共识及越来越多的临床报道提示，西罗莫司对绝大多数 KMP 有效，有望成为 KMP 药物治疗的新热点［10,13-15］。但由于西罗莫司用于KMP治疗的时间不长，对患儿远期生长发育的影响尚需进一步随访观察。本研究中，患儿在应用西罗莫司期间，有5例并轻度肝功能损害，其他未见异常不良反应。
目前，KMP的治疗方案还包括血管栓塞、放射治疗和手术。其中，对于部分局限、表浅的病灶可选择手术切除根治。由于KHE和TA的高浸润性，常造成病灶界限不清，并会累及重要的血管神经甚至内脏器官，手术风险大，目前多主张在药物有效控制病灶后，再行手术根治［1,16］。本研究中，8例KMP患儿中7例接受介入治疗，其中3例接受超过2次的介入手术治疗，联合治疗后患儿预后佳。
总之，对于以血小板计数及凝血功能异常的儿童，临床需考虑KMP，其临床表现可能多样。此类患者病情较重，诊断难度较大，需临床医师更缜密的思维。明确诊断后，应尽早进行治疗。药物治疗方面，西罗莫司展现出巨大优势，可考虑作为临床一线用药，同时可联合介入手术治疗。
参考文献略
（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）