假期补习系列之mRNA疫苗 本文技术上尽量简单，涉及的技术细节都是可以对股价产生影响的技术细节。疫苗...
本文技术上尽量简单，涉及的技术细节都是可以对股价产生影响的技术细节。疫苗技术过于艰深，过于技术化，不仅对股票价值判断无益，而且球友们也记不住。
一、技术细节
新冠病毒是一种RNA病毒（变异较快），与SARS和MERS一样，属于冠状病毒。新冠病毒主要有4个蛋白，S蛋白（刺突）、E蛋白（包膜）、M蛋白（跨膜）和N蛋白（核衣壳）。新冠病毒的S蛋白（刺突）会与人体多个器官的ACE2受体结合，造成感染，新冠疫苗的主要思路是把S蛋白设计成抗原，告诉人体识别S蛋白（刺突）。mRNA是将遗传物质由DNA传递到蛋白质的信使，但不稳定易降解。mRNA疫苗，除了改造序列外，采用脂质纳米颗粒LNP作为递送系统（降低易降解风险）。mRNA新冠疫苗将S蛋白的核酸序列通过递送系统导入人体，在细胞中合成S蛋白抗原，激发免疫应答。
国内核酸路线新冠疫苗药企主要包括复星医药及沃森生物/艾博生物，其他药企的进度偏早期。
BioNTech/辉瑞/复星医药。BioNTech主要推进BNT162b1及BNT162b2两款疫苗，目前世界在用的疫苗为BNT162b2。复星在国内完成BNT162b1临床1期桥接试验后，改用BNT162b2继续临床2期桥接试验。BNT162b1与BNT162b2的主要区别，BNT162b1的抗原为S1-RBD，RBD即S1（S蛋白可裂解为S1及S2）的受体结合域（Receptor binding domain），负责识别人体细胞的受体，BNT162b2的抗原为S-2P（带2P突变的全长spike）。S1-RBD的长度约为S-2P的18%，即S-2P保留S蛋白更多信息。理论上，抗原应最大程度保留病毒入侵前的信息，BioNTech的研究也表明，S-2P疫苗比S1-RBD疫苗的免疫原性及安全性更好。
Moderna。Moderna的mRNA-1273疫苗的抗原为S-2P（带2P突变的全长spike蛋白），与BioNTech的BNT162b2相同。特别之处在于，Moderna疫苗的正常储存温度为零下20摄氏度，优于BioNTech疫苗零下70摄氏度的要求。
沃森生物/艾博生物。艾博生物的创始人此前任职于Moderna，对mRNA疫苗很有造诣，递送系统同样采用脂质纳米颗粒（LNP）。与Moderna不同，沃森生物/艾博生物的ARCoV疫苗的抗原设计与BioNTech的BNT162b1一致，即S1-RBD。一般认为，S-2P（带2P突变的全长spike蛋白）优于S1-RBD，因为保留更多S蛋白信息，有利于对抗病毒变异。但人体很复杂，3期临床数据未披露前，不能下结论。
二、临床数据
一款好的疫苗可以激发广泛的免疫应答，即有体液免疫（中和抗体），也有细胞免疫（CD4+T细胞和CD8+T细胞）。
BioNTech BNT162b2的美国18-55岁组30μg临床1期数据表明，接种者中和抗体为康复者血清的3.8倍。之后的临床3期数据表明，两针后7天的有效性为95%。截至2021年3月12日的以色列真实世界数据表明， BNT162b2不但在预防出现症状的COVID-19方面达到97%的有效性，在预防无症状感染方面的有效性也达到94%。
Moderna mRNA-1273的美国18-55岁组100μg临床1期数据表明，接种者中和抗体为康复者血清的4.1倍，CD4+T细胞反应（Th1），轻微CD8+T细胞反应。之后的临床3期数据表明，两针后7天的有效性为94.1%。
沃森生物/艾博生物/军事医学科学院的临床2期已接近尾声，预计2021年5月开始海外临床3期。此前，ARCoV疫苗在临床1期停留很久，原因是高剂量带来的发烧副作用，在沃森生物介入解决问题后临床试验顺利向前推进。沃森生物/艾博生物未披露临床1期数据，但艾博生物的创始人近期表示：“不管是动物体内实验还是临床实验，从我们拿到的结果来看，国产ARCoV疫苗产品与海外两个mRNA疫苗完全可比”。
ARCoV疫苗与BioNTech的BNT162b2疫苗及Moderna疫苗的mRNA-1273的主要区别。一、ARCoV疫苗的一个优点是可在2-8摄氏度环境下保存，优于BioNTech的零下70摄氏度及Moderna的零下20摄氏度。二、ARCoV疫苗的抗原为S1-RBD，与其他两家采用的S-2P（带2P突变的全长spike蛋白）不同，有利有弊。简单来说，S1-RBD针对受体结合域，同等质量，体内有效表达量更高（更精准），同时ADE风险可能更小。S-2P保留更完整S蛋白信息，也许应对病毒变异更从容，并且BioNTech认为S-2P疫苗比S1-RBD疫苗的免疫原性及安全性更好。
三、商业化
辉瑞预计2021年新冠疫苗全年产能达到20亿剂。辉瑞正在研发可在零下20摄氏度储存的疫苗以及研发加强针。目前的研究表明，BioNTech对巴西、英国、南非、印度变异毒株均有效，但中和效力可能下降。复星医药正在积极筹备疫苗配套的GSP仓储、冷链物流等准备工作。BioNTech/辉瑞2021年至少向大陆供应1亿剂新冠疫苗，目前复星的成本为5欧元/剂（约39元/剂），此前的商业化协议规定复星保留65%的毛利，35%的毛利归属于BioNTech。疫苗成本主要是临床3期费用及生产设施投入，疫苗的物料成本其实很低（预计小于10元）。由于我国疫情控制良好，所以复星未如原设想的参与临床3期研发，相应地未承担相关临床费用，也许影响疫苗成本定价。预计大规模生产将摊薄临床3期费用及生产设施投入，疫苗成本有进一步下降空间，但是否如此还有待复星的信息披露。销售上，国内的BNT162b2疫苗采用云健康预约，并将意向接种者引导到超过2000个城市及县区的共计近10000个接种点。mRNA疫苗类似HPV疫苗，自带流量，销售费用预计低于普通疫苗。
沃森生物/艾博生物的预计产能为1.2亿剂。沃森生物与艾博生物的净利润分成比例为7：3，但不排除沃森生物因承担海外临床3期费用而提高净利润分成比例。与复星医药不同，沃森生物/艾博生物预计在国内走集采路线，海外根据国家统一部署进行出口。新冠疫苗的主要成本是临床3期费用及生产设施投入，单剂物料成本预计小于10元。目前，国内灭活新冠疫苗的定价为90-100元（需要2针），重组蛋白新冠疫苗的定价为50-60元（需要3针），当前价格对于沃森生物/艾博生物预留了较大利润空间。
四、结论
今年4月，荷兰光刻机巨头ASML的CEO表示：西方限制中国芯片产业的行为将加速中国芯片产业发展，15年之内中国将有能力制造所有产品。
与光刻机落后15年不同，疫苗行业的先进技术mRNA疫苗距离我们完全掌握已近在咫尺。世界一流水平的BioNTech mRNA疫苗预计今年将进入中国，而按复星的风格，成立合资公司或工厂落地肯定是努力的方向（参考复星凯特、直观复星）。另一方面，国内核酸疫苗企业中艾博生物异常靠谱，与沃森生物及军事医学科学院合作，将国产mRNA疫苗推向海外临床3期。虽然不能确定最终是否成功，但根据目前披露的信息，国产mRNA疫苗技术也已比较成熟，对新冠病毒及后续肿瘤预防有巨大潜力。