柳叶刀重磅！这项技术有望恢复中风患者的肢体功能障碍

*仅供医学专业人士阅读参考

重视中风患者的预后。

缺血性中风，是全世界残疾和死亡的主要原因，不仅给患者家庭带来沉重负担，也给社会、政府带来了沉重的经济负担。目前对于缺血性中风的治疗包括了静脉溶栓和机械取栓，虽然，近年来两种治疗方式都取得了重要进展，然而，却仅有10%或者更少的患者在适当的时间窗口有条件能接受到这些治疗，这就限制了这两种治疗方式的临床应用。且中风后致残负担极高，大约80%的急性中风患者患者有上肢运动障碍，约60%的患者在中风后6个月内仍存在上肢功能障碍，限制了患者的日常活动，并影响了个人生活质量^[1]。

迷走神经刺激术（VNS）是指任何刺激迷走神经的技术，迷走神经刺激术最近被探索为一种有前途的治疗方法，它针对许多不同的神经保护和神经可塑性通路，被考虑用于缺血性中风的治疗。其中一种有针对型的策略是使用VNS配合康复治疗，以增加神经可塑性，促进中风后上肢功能的恢复，对迷走神经的刺激触发了神经调节剂的释放，如乙酰胆碱和去甲肾上腺素，配合运动训练可提高运动皮层的功能恢复^[2]。

目前而言，美国食品药物监督管理局（FDA）已批准VNS装置用于治疗医学上难治的、部分发作性癫痫和难治性抑郁症（TRD）；2017年，经皮颈迷走神经刺激（tcVNS）获得FDA批准用于治疗偏头痛和丛集性头痛。此外，其他的研究正在将迷走神经刺激系统的潜在应用扩大到更广泛的治疗应用，如创伤性脑损伤（TBI）、脑出血、慢性耳鸣、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病、多发性硬化^[3]等疾病。

“电一下”有望恢复中风患者肢体功能障碍？

此前，一项关于动物的Meta分析表明，VNS配合康复训练（VNS+Rehab）能持续改善大鼠前肢运动功能的恢复^[4,5]（见图1）。

图1：关于VNS+Rehab的动物模型meta分析森林图

那么中凤患者是否能通过该项治疗方式来恢复康复呢？从临床前实验到临床应用，来自英美两国的专家在19个中风康复服务机构中开展了相关的临床研究，并于2021年4月24日将研究结果发表于Lancet上^[6]。

该项研究旨在研究VNS配合康复训练（VNS+Rehab）这种治疗方式是否能安全有效的治疗改善中风患者的上肢功能。

该试验是一项随机、三盲、假手术试验，将中风导致中重度上肢运功障碍的患者（至少在缺血性中风后9月）进行随机分配为两组，分别为与迷走神经刺激相结合的康复治疗组（VNS组）与假刺激相结合的康复治疗组（对照组）。

本研究纳入时间为2017年10月2日至2019年9月12日，共纳入受试者108名（VNS组为53名，对照组为55名）。所有参与者均植入迷走神经刺激装置，VNS组（0.8mA，100μs，30Hz的刺激脉冲，持续0.5s）VS对照组（0mA脉冲）。

干预措施：干预周期共3个月，临床治疗为期6周（每周3次；总共18次治疗），之后便进行家庭康复锻炼。

主要结局指标：完成临床治疗后第1天以及治疗后90天的Fugl-Meyer评估-上肢（FMA-UE）得分。

研究结果显示：

①纳入患者通过SAS PROC PLAN（SAS Institute Software，Cary，NC，USA）进行随机化分组，按地区（美国vs英国）、年龄（≤30岁vs＞30岁）和基线FMA-UE评分（20-35 vs 36-50）进行分层（见图2）。

图2：纳入患者的基本资料

②最终完成试验106人（每组各一名患者未完成研究）；

1）完成临床治疗后第1天，VNS组FMA-UE平均评分增加5.0分（SD4.4），对照组FMA-UE平均评分增加2.4分（SD3.8）[组间差异2.6，95%CI（1.0-4.2），p=0.0014]。

2）在临床治疗后90天，VNS组53例患者中有23例（47%）获得了有临床意义的FMA-UE评分反应，而对照组55例患者中有13例（24%）获得了临床意义的FMA-UE评分反应[组间差异24%，95%CI（6-41），p=0.0098]（见图3）。

图3：VNS组vs对照组终点结局指标对比

VNS治疗是否有其他相关临床研究呢？

关于VNS治疗缺血性中风的临床研究，除了以上这项研究外，在此之前，也有其他研究者进行了相关的临床研究：

（1）2016年发表于Stroke，由Dawson等人对20名患有中度至重度上肢无力的慢性缺血性中风患者进行了一项单盲随机可行性研究，评估迷走神经刺激与运动康复相结合的效果。受试者随机接受VNS与康复治疗，VNS组（n=9）vs对照组（n=11），刺激参数的选择是基于早期的临床前研究，主要结局指标是FMA-UE评分和反应率的变化（FMA-UE变化6分被认为有临床意义），经过6周临床康复后，VNS组比改善9.6分，而对照组仅改善了3.0分（组间差异=6.5分，95%CI：0.4-12.6，P=0.038），VNS组和对照组的有效率分别为66%vs 36.4%，且未报道严重的不良反应，结果提示VNS配合康复治疗对缺血性中风有一定的有效性和安全性^[7]。

（2）第二项研究同样是于2018年发表于Stroke，由Kimberley等人对17名慢性缺血性中风患者的上肢功能障碍进行的一项多中心、完全盲法的随机研究，所有参与者均植入迷走神经刺激装置，交叉接受配对VNS治疗。经6周临床治疗后，VNS组FMA-UE评分增加7.6分，对照组增加5.3分。在临床治疗结束90天后，VNS组的FMA-UE评分增加9.5分，对照组增加3.8分。VNS组的缓解率（FMA-UE变化6分为临床意义）为88%vs对照组为33%（p=0.03）。对照组交叉接受临床VNS后，6周后FMA-UE较基线改善了9.8分（p＜0.001）。家庭VNS治疗2个月后，FMA-UE改善维持在9.7分（p=0.01）。结果显示，与单独康复相比，康复结合迷走神经刺激后上肢损伤的改善增加了一倍多，对改善患者的上肢功能障碍是有效的^[8]。

小结：

迷走神经刺激配合康复治疗的疗效无论是在动物模型还是在临床研究中，结果一致表明，与没有迷走神经刺激的等效康复理疗相比，迷走神经刺激术联合康复治疗对神经功能的恢复显著增强，这将为中风患者的肢体功能障碍恢复带来了大大的福音。

参考文献：

[1]Engineer ND，Kimberley TJ，Prudente CN，Dawson J，Tarver WB and Hays SA（2019）Targeted Vagus Nerve Stimulation for Rehabilitation After Stroke.Front.Neurosci.13:280.doi:10.3389/fnins.2019.00280

[2]Ma J，Qiao P，Li Q，Wang Y，Zhang L，Yan LJ，Cai Z.Vagus nerve stimulation as a promising adjunctive treatment for ischemic stroke.Neurochem Int.2019 Dec；131:104539.doi:10.1016/j.neuint.2019.104539.Epub 2019 Aug 21.PMID:31445074.

[3]FDA OKs Neuromodulation Device to Improve Gait in MS，Megan Brooks.March 26，2021

[4]Meyers，E.，Kasliwal，N.，Lai，E.，Romero-Ortega，M.，Rennaker，R.，Kilgard，M.，et al.（2018）.Restoring Central Networks Improves Motor and Sensory Function After Nerve Damage.in Society for Neuroscience.Available at:https:

//abstractsonline.com/pp8/#W/4649/presentation/29258[accessed October 29，2018].

[5]Meyers，E.C.，Solorzano，B.R.，James，J.，Ganzer，P.D.，Lai，E.S.，Rennaker，R.L.，et al.（2018）.Vagus nerve stimulation enhances stable plasticity and generalization of stroke recovery.Stroke 49，710–717.doi:10.1161/STROKEAHA.117.019202

[6]Dawson J，Liu CY，Francisco GE，Cramer SC，Wolf SL，Dixit A，Alexander J，Ali R，Brown BL，Feng W，DeMark L，Hochberg LR，Kautz SA，Majid A，O'Dell MW，Pierce D，Prudente CN，Redgrave J，Turner DL，Engineer ND，Kimberley TJ.Vagus nerve stimulation paired with rehabilitation for upper limb motor function after ischaemic stroke（VNS-REHAB）:a randomised，blinded，pivotal，device trial.Lancet.2021 Apr 24；397（10284）:1545-1553.doi:10.1016/S0140-6736（21）00475-X.PMID:33894832.

[7]Dawson，J.，Pierce，D.，Dixit，A.，Kimberley，T.J.，Robertson，M.，Tarver，B.，et al.（2016）.Safety，feasibility，and efficacy of vagus nerve stimulation paired withupper-limb rehabilitation after ischemic stroke.Stroke 47，143–150.doi:10.1161/STROKEAHA.115.010477De Cicco，V.，Tramonti Fantozzi，M.P.，Cataldo，E.，Barresi，M.，Bruschini，L.，

[8]Kimberley，T.J.，Pierce，D.，Prudente，C.N.，Francisco，G.E.，Yozbatiran，N.，

Smith，P.，et al.（2018）.Vagus nerve stimulation paired with upper limbr ehabilitation after chronic stroke.Stroke 49，2789–2792.doi:10.1161/STROKEAHA.118.022279

本文首发：医学界神经病学频道

本文整理：Saber

本文审核：李土明副主任医师

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