《自然》：大脑重返年轻，斯坦福科学家发现逆转认知衰退的关键

顶尖学术期刊《自然》今日在线发表了一篇来自斯坦福大学医学院的研究论文，科学家们指出，影响大脑老化、认知衰退的一个关键因素是巨噬细胞——与炎症有关的一种免疫细胞。在用药物帮助巨噬细胞补充能量后，科学家们成功地提升了老年小鼠的记忆力等认知功能。

衰老影响着全身，造成身体虚弱、记忆力下降、神经变性、动脉粥样硬化等，这些全身性的症状被认为与长期低度炎症有关。如果全身炎症好比森林里蔓延的野火，“放火”的是谁？

对于这个重要的问题，此次研究中，神经科学家Katrin Andreasson教授与同事给出了他们的答案。

该研究的通讯作者Katrin Andreasson教授

参考资料[3]；拍摄：Steve Fisch

研究小组发现，与35岁以下的年轻人相比，65岁以上的老年人，其巨噬细胞合成了更多的促炎性激素前列腺素E2（PGE2）。这一结果同样在实验动物中反映了出来：比较不同年龄的小鼠，无论是在大脑还是身体其他部位，老年小鼠的巨噬细胞产生了更大量的PGE2。

PGE2在体内执行很多不同的功能，具体取决于这种激素被什么类型的细胞接收，以及与细胞表面哪种受体相结合。研究人员进一步分析发现，在老年人和老年小鼠的巨噬细胞表面，有着大量EP2受体，远远超过年轻同类的巨噬细胞。

随着PGE2结合受体EP2，这些巨噬细胞的能量代谢发现了变化：氧化磷酸化和糖酵解受到抑制，无法有效地利用葡萄糖来产生足够的能量。而长期处于能量不足的状态，让巨噬细胞既无法发挥应有的有益功能（例如监视病原体入侵，清扫死细胞碎片等），还会陷入发炎状态。

“这是一个正向反馈，也可以理解为双重打击。”Andreasson教授解释说。

电镜图片显示，老年小鼠的巨噬细胞中，负责能量生产的线粒体（箭头所示）在数量和密度上都与年轻小鼠不同，并且这种异常与细胞的EP2受体有关

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参考资料[1]

巨噬细胞的这些变化是不是造成老年认知衰退的重要原因呢？为了验证其中的关系，研究小组使用了两种实验性药物来干扰PGE2与EP2结合，起到抑制信号通路的作用。在培养的人类巨噬细胞中，这些药物可以让老化的巨噬细胞重返年轻，像年轻细胞一样重新代谢葡萄糖，逆转炎性状态。

而在给老年小鼠使用了这些药物后，小鼠全身和大脑的炎症也随之减轻。更惊人的是，原本因年龄增长而衰退的记忆力得到了恢复。在空间记忆测试中，老年小鼠的表现与年轻小鼠不相上下。大脑的海马区——对于学习和记忆非常重要的一个脑区，功能和可塑性都显示出改善。

本研究示意图：抑制老化巨噬细胞的PGE2-EP2信号通路，改善能量代谢，减少炎症并恢复了小鼠的认知能力

参考资料[2]

值得一提的是，在科学家们使用的化合物中，有一种药物分子并不能穿透血脑屏障，换句话说，并不能直接重置脑中的巨噬细胞（在大脑中被称为小胶质细胞）。然而，即便只是抑制外周的免疫信号，也会影响大脑，足以改善老年小鼠的认知。

在论文最后，研究人员总结说，这些发现不仅揭示出了年龄增长引起大脑功能衰退的一些关键变化，也表明，认知衰退的症状或许不是永久性的，而是可以逆转的。

当然，目前研究人员找到的方法还只是在老年小鼠和培养的人类细胞中起效，是不是同样适用于人类，还需要后续的研究。此外，研究人员也提醒，目前用到的药物还在实验阶段，需要药物化学家的进一步改造，以避免对人类有潜在的毒性。然而，通过药物让衰老的大脑恢复年轻状态，这样的未来或许已经不太远？

本文转载自学术经纬（ID: Global_Academia）。

参考文献

[1] Paras Minhas et al., (2021) Restoring metabolism of myeloid cells reverses cognitive decline in ageing. Nature. DOI: 10.1038/s41586-020-03160-0

[2] Jonas J. Neher (2021) Reversal of immune-cell shutdown protects the ageing brain. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-00063-6

[3] Study reveals immune driver of brain aging. Retrieved Jan. 21, 2021 from http://med.stanford.edu/news/all-news/2021/01/study-reveals-immune-driver-of-brain-aging.html