2021 ESMO BC丨金锋教授：NeoPAL研究结果披露，来曲唑联合哌柏西利——Luminal型...
编者按：一直以来，乳腺癌新辅助治疗的首选方案大多是化疗或靶向治疗，而新辅助内分泌治疗由于较慢的治疗反应速度、缺少大型前瞻性临床研究结果支持及习惯使然等多种因素令广大医生对于其信心不足，新辅助内分泌治疗往往成为无法耐受其他治疗患者最终无奈的选择。然而，越来越多的临床研究发现新辅助内分泌治疗在某些类型患者中疗效不弱于化疗，且副作用小，患者依从性好，如Luminal A型患者。随着CDK4/6抑制剂这一新型分子靶向药物的出现，似乎其与内分泌治疗的协同作用能够使医生们对于特定分型患者的新辅助内分泌治疗重拾信心。2021 ESMO BC大会上NeoPAL研究数据更是肯定了这一结果，《肿瘤瞭望》特邀中国医科大学附属第一医院金锋教授对该研究进行了介绍及点评。
研究简介
哌柏西利是一种口服的小分子细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂。能够抑制CDK4/6对于Rb蛋白的磷酸化，从而阻止肿瘤细胞进入细胞周期循环，抑制肿瘤细胞增殖或者诱导肿瘤细胞凋亡。从目前研究结果来看，CDK4/6抑制剂在乳腺癌中的研究极具前景。II期和III期PALOMA-2试验结果证实哌柏西利联合来曲唑，延长了ER /HER2-患者超过10个月的PFS，疗效显著优于来曲唑单药。PALOMA-2是第一个证实CDK4/6抑制剂能够延长患者生存期并把ER /HER2-晚期乳腺癌患者PFS延长到超过2年的III期临床研究，开启了ER /HER2-患者一线治疗的新模式。
现在，哌柏西利在新辅助治疗中再次得到了可喜的结果，在今年的ESMO大会上NeoPAL研究带来了ER /HER2-患者的新辅助治疗中哌柏西利联合来曲唑对比第三代化疗药物的研究数据。
NeoPAL（UCBG104，NCT02400567）是一项随机、平行、非对照的II期研究。来自于法国和比利时22个研究中心的106名ER阳性，HER2阴性，Luminal B型或Luminal A且淋巴结阳性的II-III期绝经后女性乳腺癌患者以1：1比例随机分配到来曲唑-哌柏西利组（LETPAL）和化疗组（CT）。整个人群的中位年龄63岁，两组间的肿瘤特征很均衡，以高风险的Luminal B型为主。LETPAL组给予来曲唑（每日2.5 mg）和哌柏西利（每日125 mg，口服3周停1周）；CT组给予FEC*3续贯T*3方案化疗（5FU 500mg/m2，表柔比星100mg/m2，环磷酰胺500mg/m2，多西他赛100mg/m2每3周1次），总治疗时间19周，随后进行乳房手术。主要研究终点为残留肿瘤负荷（RCB），次要终点包括无进展生存期（PFS）和无侵袭性疾病生存期（iDFS）。
中位随访时间40.4个月。共11人出现疾病进展，其中3人在LETPAL组，8人在CT组。LETPAL组中有23例接受了术后辅助化疗。最终分析中，LETPAL组中的4位（7.7％，95％CI：0.4～14.9）和CT组中的8位（15.7％，95％CI：5.7～25.7）获得了局部评估RCB 0-I的肿瘤反应，两组评估结果近乎相同（kappa一致性检验= 0.792，95％CI：0.36～1.00）。患者PFS（HR = 1.01；95%CI：0.36～2.90，P=0.98）和iDFS（HR= 0.83；95%CI：0.31～2.23，P=0.71）在组间没有差异。LETPAL组和CT组40个月的PFS率分别为86.7％（78.0～96.4）和87.2％（78.1～97.4）。两组患者40.4个月的随访PFS并无明显不同，提示来曲唑-哌柏西利这一新辅助治疗策略的应用，可使部分Luminal型患者免于接受化疗的同时可能获得良好的长期疗效。对于ER /HER2-患者的新辅助治疗，除化疗外，我们又多了一种低毒而且有效的选择。
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在LETPAL组，最常见的不良事件是中性粒细胞减少，白细胞减少，疲劳和潮热。化疗组中不良事件的发生率几乎是LETPAL组的两倍。没有记录到与治疗有关的死亡。LETPAL组中，十六种不良事件导致了哌柏西利的减量，并出现两次严重的不良事件，导致停用。因此，我们需要意识到对于ER阳性的乳腺癌患者而言，来曲唑的疗效较为显著且毒副反应小，而联合CDK4/6抑制剂进一步提高疗效的同时，也必将增加毒副反应及治疗成本，这也需要我们谨慎权衡该药物带来的利弊。
专家点评
当前，新辅助内分泌治疗虽然处于相对边缘地位，但却一直没有退出历史舞台。毕竟会有一部分患者非常适合这种低毒，耐受性好且疗效确切的治疗方案。NeoPAL是首次评估在高危Luminal型患者新辅助治疗中将CDK抑制剂-AI组合与细胞毒性化疗进行比较的研究。该研究的结果在主要终点为阴性，两组的病理反应率均较低，但他们在CDK抑制剂-AI联合疗法和化学疗法之间显示出相似的生物学和临床效果。虽然入组病例数较少，但NeoPAL研究提示我们，联合了CDK抑制剂的新辅助内分泌治疗能否作为高危Luminal型乳腺癌患者新辅助化疗的一种替代选择，这一策略可能会给未来新辅助治疗的临床实践带来更好的思路，同时我们也期待更多更好的研究结果去帮助广大患者找到新辅助治疗最佳的药物组合。
专家简介
金锋
教授 主任医师 博士生导师
中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO-BC常务委员
中华医学会外科分会乳腺外科学组委员
中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员
北京乳腺病防治学会外科专委会副主任委员
辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长
专家简介
冯亮
医学博士，副主任医师，副教授
中国医科大学附属第一医院乳腺外科
2008年获硕士学位并就职于中国医科大学附属第一医院乳腺外科，2014年获博士学位。2019-2020年Mayo Clinic访问学者。从事乳腺外科临床工作十余年，涉及乳腺良恶性疾病的诊治及综合治疗等领域。发表论文近10篇，其中SCI收录5篇。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）