Front Aging Neurosci：帕金森病潜在关键免疫细胞类型和基因
帕金森病(PD)是世界上第二大神经退行性疾病，在临床上被定义为进行性运动障碍，例如震颤、僵硬和运动迟缓，有时还伴有非运动症状，例如认知障碍等。PD的病理特征是多巴胺能神经元的丧失和黑质（SN）中路易小体的存在，但其致病因素复杂，病理学进展缓慢。
越来越多的证据表明先天性和适应性免疫系统都与神经元死亡和PD发病机制有关。然而，外周免疫系统和中枢神经系统之间的关联仍有待阐明。来自华南理工大学的研究团队使用CIBERSORT分析合并黑质(SN)表达数据和血液表达数据，获得了22种免疫细胞组分，探索其分子功能，从而确定PD的潜在关键免疫细胞类型和基因。
研究结果
与正常组（HC）相比有显着差异
与HC受试者血液样本中的免疫细胞比例相比，PD组的初始CD4T细胞和γδT细胞均显着减少。相比之下，静息NK细胞和中性粒细胞均显着增加（图1A），在PD和HC的血液中，女性初始CD4T细胞分数显着高于男性，表明初始CD4T细胞因性别而异。
血液表达谱上KEGG基因组的GSEA分析也显示NK细胞介导的细胞毒性途径在PD中富集（图1B），这意味着NK细胞可能参与清除血液中的α-syn。为了进一步研究免疫细胞组分与基因表达之间的关系，使用GEO2R筛选了血液中的11个DEG（差异基因）。结果表明前列腺素D2合酶( PTGDS )的mRNA水平与静息NK 细胞的比例呈正相关(图 1C)，基质金属肽酶 9( MMP9 )的mRNA水平与中性粒细胞和巨噬细胞相关（图1D）。
图1PD血液中的四种免疫细胞组分与健康组的显着差异
与HC相比，黑质中仅Treg部分在PD中显着不同（图2A）。PD组中，CD8 的T细胞更加分散。作者共鉴定了1,297个DEG基因，包括702 个下调基因和595 个上调基因，如图2B所示，其中24个基因在PD中与HC中有2倍的差异表达。
相关性分析表明，溶质载体家族18 成员A2（SLC18A2）与活化的树突状细胞（DC）呈负相关，stathmin2 ( STMN2 )以及突触小泡糖蛋白2C ( SV2C)分别与γδT细胞呈负相关（图2C-E）。
图2黑质中Tregs在PD和HC之间的显着差异
将数据集划分为28个合并模块（图3A），PD相关的深橙色模块在筛选后涉及8个基因（图3D），其中p53诱导的死亡域蛋白1（PIDD1）是细胞死亡中的一种衔接蛋白，其相关的信号过程被确定为中心基因（图3E）。神经元特异性基因集与绿色模块和青色模块（图3B、C）呈正相关。
神经元相关的绿色模块针对生物过程进行了丰富，主要包括细胞氨基酸代谢过程的调节、内体组织、磷脂酰肌醇单磷酸酶活性、自噬和线粒体的凋亡变化（图3F）。此外，神经元相关青色模块的主要生物学功能涉及突触中囊泡介导的转运、ATPase偶联的阳离子跨膜转运蛋白活性、多巴胺受体信号通路以及神经元再生等（图3G）。
图3p53 诱导的死亡域蛋白 1( PIDD1 )是PD模块中的枢纽基因
讨论
作者对黑质和血液中的免疫细胞组分进行了表征，并通过使用CIBERSORT在两个组别中获取22个淋巴细胞组分来研究它们之间的联系。在这项研究中发现，在PD患者和健康对照组之间，初始CD4 T 细胞、γδT 细胞、自然杀伤 (NK)细胞、血液中的中性粒细胞和调节性T细胞(Treg) 的比例显着不同。PIDD1是PD相关模块的中枢基因。PD和HC组之间神经元特异性基因集的富集评分有显着差异，神经元相关模块中的基因在有关线粒体和突触的生物过程中富集。
这些结果表明，初始CD4 T 细胞、γδT 细胞、静息 NK细胞和中性粒细胞的部分可用作血液中的组合诊断标志物，而SN 中的Tregs 可能是PD 的潜在治疗设计目标。虽然暂时还没有发现外周免疫和CNS 免疫之间存在必然的关系，但该项研究为其提供了必要的证据，以期继续在动物模型以及体外细胞实验中进行验证。
参考文献
YilinHuang, Huisheng Liu, Jiaqi Hu, Chongyin Han, Zhenggang Zhong，WeiLuo, Yuhu Zhang and Fei Ling，SignificantDifference of Immune Cell Fractions and Their Correlations WithDifferential Expression Genes in Parkinson’s Disease（2021），Front.Aging Neurosci., 17 August 2021 |https://doi.org/10.3389/fnagi.2021.686066.
编译作者: 原代美少女 (Brainnews创作团队)