【临床病例(理)讨论】发热伴双肺多发阴影
文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2018,41(8) : 669-672
作者：安立 冯瑞娥 方秋红
单位：首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科 北京呼吸疾病研究所 北京呼吸与危重症诊治工程技术研究中心 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院病理科
通信作者：方秋红 Email:florence408@126.com
患者女，63岁，主因'间断发热伴咳嗽、咳痰、气短3个月余。'于2015年11月11日入院。患者于2015年8月初受凉后出现畏寒、发热，体温最高39.3 ℃，伴咳嗽，咳少量白痰，同时伴乏力和气短。无其他系统伴随症状。于当地社区诊所输液治疗1个月余，主要用药为'病毒唑'及'左氧氟沙星'(剂量不详)，患者症状无好转，气短渐加重。2015年9月2日就诊于当地医院，胸部CT提示双肺多发结节影，部分融合成片，主要沿支气管血管束分布，部分为随机分布。部分结节内可见小空洞形成(图1,图2,图3,图4)。初步诊断：肺部阴影原因待查。入院后给予'左氧氟沙星'联合'哌拉西林/他唑巴坦'静脉滴注2周后改为'头孢哌酮/舒巴坦'联合'阿奇霉素'静脉滴注10 d。入院后患者发热逐步好转，咳嗽、咳痰、气短症状均有所减轻，复查胸部CT(2015年9月28日)提示病变明显吸收好转(图5,图6,图7,图8)，遂出院。院外患者继续输液治疗(具体用药不详)，于2015年10月10日无明显诱因再次出现发热，体温39.3 ℃，余症状同前。院外治疗无效，于2015年11月5日再次就诊于当地医院，复查胸部CT示双肺多发斑片影和结节影(图9,图10,图11,图12)，较2015年9月28日胸部CT明显进展，与2015年9月2日比较位置呈现游走性。再次给予'哌拉西林/他唑巴坦'联合'阿奇霉素'静脉滴注6 d，症状无明显好转，为进一步诊治而来我院。自发病以来，患者意识清楚，精神差，饮食、睡眠欠佳，二便正常，体重减轻约5 kg。既往'乙肝小三阳'10余年，自诉已治愈。当地医院查乙肝DNA未见复制，肝功能正常。患者为家庭妇女，居住环境略潮湿。多年养狗，发热前曾清理狗圈。否认家族性遗传病史。
图1～4 2015年9月2日胸部CT示双肺多发结节影，部分融合成片，呈弥漫分布，下肺为著。图1 示部分结节内见空洞形成；图2 显示病变内支气管走行大致正常；图3 示结节病变呈随机分布，部分与支气管血管束关系密切；图4 示下肺病变显著，部分结节融合，可见明显晕征
图5～8 2015年9月28日胸部CT显示双肺多发结节与斑片状影较前明显吸收好转
图9～12 2015年11月5日胸部CT显示双肺多发结节与斑片状影较9月28日明显进展，与9月2日病变比较，位置不固定，呈游走性
入院体检：体温36.5 ℃，脉率86次/min，呼吸频率20次/min，血压125/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。口唇轻度发绀，未见皮疹，浅表淋巴结未触及。双肺呼吸音粗，双下肺可闻及吸气末爆裂音，心率86次/min，律齐，无杂音，腹软，肝脾未触及，双下肢无水肿。
实验室检查：血常规示白细胞为3.16×109/L，中性粒细胞为0.58，血红蛋白为110 g/L，血小板为90×109/L。尿常规未见异常。肝炎病毒相关检测：乙肝病毒表面抗原(HBsAg)阳性，抗HBs阴性，HBeAg阴性，抗HBe阳性，抗HBc阳性。抗HCV阴性。HBV-DNA为<500 IU/ml。肝肾功能未见异常。动脉血气分析(未吸氧)：pH值为7.45，PCO2为40 mmHg，PO2为58 mmHg，SO2为88%。ESR为2 mm/1 h，C反应蛋白为3.7 mg/L,降钙素原为<0.05 μg/L。G试验<10 ng/L，结核感染T淋巴细胞斑点试验(T-SPOT.TB)阴性。多次查痰细菌、真菌、抗酸杆菌均为阴性。布氏杆菌凝集实验阴性。2次血培养及骨髓培养无阳性发现。抗核抗体(ANA)、可提取性核抗原(ENA)抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、类风湿因子均阴性。腹部增强CT检查：未见腹膜后肿大淋巴结。经胸超声心动图检查未见异常，进一步行经食管超声心动图检查提示心内结构及功能未见异常，未见心内膜赘生物形成。骨髓穿刺细胞学结果提示：(1)粒系占38.5%，红系占50.5%；(2)淋巴细胞占8.5%；(3)吞噬细胞可见，并有吞噬血细胞现象。骨髓活检病理：三系可见，各系比例未见明显异常，网织(－)。骨髓基因重排无阳性提示。患者入院后给予头孢哌酮/舒巴坦联合万古霉素治疗1周，效果不佳仍持续发热，体温最高39.5 ℃，呼吸困难加重。文丘里面罩吸氧，氧浓度为50%时指脉氧饱和度为90%左右。胸部CT提示双肺多发沿支气管血管束分布的结节影，部分增大融合成团片状，内可见支气管气相，病变较2015年11月5日进展(图13,图14,图15,图16)。为了明确病因，在转运无创呼吸机支持下行CT引导下经皮肺穿刺检查。肺组织病理结果(图17)：送检肺组织实变，肺泡隔增宽伴淋巴细胞浸润，Ⅱ型上皮增生，肺泡腔内填充大量纤维素及中性粒细胞渗出物，考虑为肺炎。
图13～16 2015年11月19日行经皮肺穿刺时胸部CT：双肺病变进一步进展，部分结节融合成团块，周围渗出明显
图17 经皮肺穿刺标本病理检查示肺组织实变，其内见淋巴细胞浸润 HE 低倍放大
图18 肺叶切除标本病理检查示肺组织内见凝固性坏死结节，内见残留血管HE低倍放大
图19 肺叶切除标本病理检查示肺组织凝固性坏死，坏死中央见血管炎，管壁见纤维素性坏死(箭头所示)及淋巴细胞、组织细胞浸润(三角所示) HE 中倍放大
冯晓凯(呼吸与危重症医学科)：(1)老年女性，急性起病；(2)主要症状为发热伴咳嗽，咳痰及气短，不伴其他系统症状；(3)多年养狗，近期有明确的清理狗圈史；有乙肝病史，目前为'小三阳'。(4)影像学表现为双肺多发结节影，部分融合成片，主要沿支气管血管束分布，部分为随机分布。部分结节内可见小空洞；(5)患者入院前经治疗后症状及影像曾有好转，病情及影像短期出现反复；(6)痰及血清相关病原学检查无阳性发现；(7)自身免疫相关检查未见异常，骨髓检查未见淋巴瘤证据；(8)患者的穿刺病理提示为'肺炎'。综上所述，应首先考虑为感染性疾病。其影像学表现，不除外真菌感染的可能性。患者居住环境潮湿，之前有清理不洁狗圈史，可能存在一次性大量吸入真菌孢子的可能。但患者在当地医院住院期间，未进行抗真菌治疗，病变即明显吸收，显然不符合侵袭性肺部真菌感染的病程。此次入我院后相关的病原及血清学检查也未发现真菌感染的证据。故应警惕是否有其他特殊病原体的感染。
谷丽(感染科)：患者自述狗圈多年未打扫，于发病前曾有清洁狗圈的病史，结合患者的影像学特点及病理结果，不除外与动物源性相关特殊病原体的吸入所致。其中巴氏德杆菌，马红球菌以及类鼻疽假单胞菌等感染后累及肺部均可引起肺部结节样损害，部分会有坏死、脓肿样改变。而作为胞内菌，马红球菌和类鼻疽假单胞菌感染阿奇霉素和喹诺酮都有效。对于后者亚胺培南/美洛培南或大剂量三代头孢菌素则是一线用药，但均需要较长疗程。患者第一次于当地医院住院治疗后，症状好转，影像吸收，考虑治疗有效。再次回顾患者的用药，涵盖了治疗胞内菌感染的药物。但由于其所需疗程较长，可能存在疗程不够，导致症状及影像反复的可能。故建议目前的治疗应继续涵盖治疗胞内菌感染的药物。
安立(呼吸与危重症医学科)：本例患者病因可从两个方面来考虑。(1)感染性疾病：患者双肺多发随机分布的结节影，部分有空洞形成，抗感染治疗曾有效，后反复出现。应考虑到需要疗程较长的感染性疾病的可能。一类是病原体所在病灶较隐匿，不易清除，故需要内科治疗时间较长，如感染性心内膜炎，发生于右心瓣膜者可出现肺部血源性播散。但此患者查体未见相应的体征，行经食道超声也无阳性发现，故可除外此病。另一类是胞内菌的感染，如谷大夫所述应注意除外动物疫源性疾病的可能。需进一步行支气管镜检查，寻找病原学证据。(2)非感染性疾病：一类是系统性血管炎，但此患目前仅发现肺部受累，未发现其他器官系统受累证据，且ANCA阴性，目前诊断血管炎证据不足。但需注意ANCA阴性的孤立于肺部的血管炎。另二类是淋巴瘤，目前虽然患者体检及胸、腹部CT检查未见增大淋巴结，骨髓活检无淋巴瘤的证据，尚需注意原发于肺部的淋巴瘤或肺部浸润为首发症状的淋巴瘤。其肺部影像学表现多样，可以出现渗出实变影、结节影、团块影及磨玻璃影，也可出现游走。但原发于肺部的淋巴瘤临床进展多数较为缓慢，无发热或表现为低热，很少出现呼吸衰竭。累及肺脏的NK-T细胞淋巴瘤，临床常表现为急性起病，可以快速进展，易发生呼吸衰竭，应注意除外。经病例讨论后将患者的治疗方案更改为左氧氟沙星联合米诺环素治疗，但患者仍持续高热，呼吸困难继续加重，需要储氧面罩吸氧维持氧合。此时监测血常规示白细胞为0.97×109/L，中性粒细胞为0.4，血红蛋白为100 g/L，血小板为65×109/L，出现了全血细胞减少。骨髓涂片发现噬血现象。复查血纤维蛋白原(Fbg)为139.4 mg/dl(正常参考值：170～400 mg/dl)，铁蛋白为1 342.57 μg/L(正常参考值：4.63～204 μg/L)，CD25为20 118.8 ng/L(正常参考值：<6 400 ng/L)，自然杀伤细胞活性为16.76%(正常参考值：15.11%～26.91%)，考虑出现了噬血细胞综合征(HPS)。请血液科会诊后考虑HPS诊断成立，建议给予甲泼尼龙200 mg(1次/d)静脉滴注1周，依托泊苷(VP16)200 mg 2次/周，患者体温渐降至正常，呼吸困难症状减轻，血常规示白细胞和血小板逐渐恢复。
方秋红(呼吸与危重症医学科)：患者病情进展，首先呼吸衰竭加重、肺内阴影增多，继而出现噬血表现，提示噬血现象为继发性。目前反复抗感染治疗无效，病原微生物检查无阳性发现。虽然经皮肺穿刺活检病理提示为'肺炎'，但组织病理中提示肺泡隔增宽有较多淋巴细胞浸润，且经过糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，不但噬血得到控制，且患者呼吸衰竭好转，肺部阴影明显吸收，提示该患者的原发病对上述两种药物反应较好，不支持感染性疾病。淋巴瘤和血管炎是噬血综合征较为常见的原因，糖皮质激素和免疫抑制剂对二者均有效，但治疗方案和预后不同，需要明确。肺脏首发的淋巴瘤和孤立肺的血管炎诊断都需要足够的肺组织进行病理学检查，建议进行胸腔镜肺活检。为进一步明确诊断，2015年12月23日于胸外科进行了外科胸腔镜肺活检。之后分别送检了肺组织病理和肺组织免疫分型检查。肺组织免疫分型未发现淋巴瘤证据。
冯瑞娥(北京协和医院病理科)：该患者肺叶部分切除标本病理(图18，图19)示肺组织内见多个凝固性坏死结节，周围见淋巴细胞、组织细胞浸润，个别肺泡腔有机化，坏死组织内见残留血管，管腔狭窄，管壁增厚伴炎症细胞浸润，提示肺血管炎性疾病。肺部血管炎性疾病常见的为ANCA相关性小血管炎，如：肉芽肿性多血管炎(GPA)、嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)及显微镜下多血管炎(MPA)，主要累及毛细血管及小动脉、小静脉，GPA病理上表现为嗜碱性地图样坏死，有肉芽肿及小血管炎，与本例病理表现不符。EGPA病理上可见嗜酸细胞肺炎、肉芽肿结节，也不符合本例病理表现。MPA病理上主要表现为弥漫性肺泡出血、毛细血管炎及间质纤维化，也不符合本例病理表现。除此之外，尚需除外继发性肺血管炎性疾病，如感染性肺疾病、结节病、结缔组织病肺累及、肺动脉高压、药物、放射、肺移植、淋巴瘤样肉芽肿病、淋巴瘤等。本例患者无诊断上述疾病依据。本例患者病理切片中未见肉芽肿及多核巨细胞，未见毛细血管炎及中性粒细胞浸润，病变血管为中等大小肌性血管，在除外上述疾病基础上，考虑结节性多动脉炎(polyarteritisnodosa，PAN)累及肺部可能性大。PAN累及肺较少见，特别是单独肺病变，临床无特征诊断线索，主要依据病理组织检查。其病理上主要表现为肌性支气管动脉纤维素性坏死性血管炎。急性期可见中性粒细胞浸润，继而被淋巴细胞、单核细胞取代。如本例主要以淋巴细胞、组织细胞为主。对于两次病理结果不符的原因考虑为原CT引导下肺穿刺活检组织块过小，未能取到包含中等大小血管的肺组织所致。
李利红(血液科)：根据2004年的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)的诊断标准[1]判断此患者在病程中出现了HPS。如方大夫所述，此患者HPS为继发性。引起HPS的继发因素主要是感染(50.4%，主要是病毒感染)和恶性肿瘤(47%，主要是血液系统肿瘤)。另外，自身免疫性疾病(包括血管炎)也是引起HPS的重要原因(12.6%)[2]。查阅文献，继发HPS的血管炎中以川崎(Kawasaki)病最为常见，也有PAN引起HPS的报道，一般只要及时识别并恰当处理，噬血会很快控制[3]。本患者的下一步治疗应继续积极控制噬血综合征，同时治疗原发病。
安立(呼吸与危重症医学科)：综合患者整体情况，符合以下3条：(1)体重下降> 4 kg；(2)血清乙型肝炎病毒标记(HBsAg)阳性；(3)病理提示中等动脉壁发现血管炎证据。根据1990年美国风湿病学会(ACR)PAN的诊断标准[4]，考虑诊断为PAN可能性大。另外，本例患者未发现其他自身免疫性疾病和恶性肿瘤的证据，除外了感染，发病前无特殊药物服用史，根据2012 Chapel Hill会议(CHCC)血管炎的分类标准[5]，本例属于非继发性PAN。
PAN发病率较低，在欧洲为0～1.6/100万[6]，我国目前尚无相关的流行病学资料。病因不明，部分与乙型肝炎病毒(HBV)感染有关，可能的发病机制是循环免疫复合物的沉积激活补体系统继而诱发中性粒细胞的吸附及激活，从而导致中小动脉的炎症及坏死。可累及多个器官系统，其中皮肤损害占28%～58%，神经系统受累占40%～79%，消化系统受累占14%～44%，肾脏受累占8%～66%。但肺脏受累极不常见[6,7]。同时鉴于1990年ACR诊断标准的局限性[8]，需注意除外病理表现一致但受累血管不同的MPA。MPA在病理上主要累及小血管(如毛细血管、微小静脉或微小动脉)，临床上可累及多个脏器，但肾脏受累最为常见，主要为坏死性肾小球肾炎所致的表现，如蛋白尿、血尿，甚至肾功能不全。通常伴有MPO-ANCA阳性[6]。此患者肺组织病理学标本未发现小血管炎的证据，同时在肺脏病变严重以致呼吸衰竭的情况下肾脏无任何受累表现，ANCA阴性，故不支持MPA的诊断。另外，PAN虽然肺脏受累少见，但有些个案报道其可以累及肺脏，影像表现主要为间质性肺炎或肺泡渗出影[9,10]，临床表现为弥漫性肺泡出血[10,11]。本例患者多发结节伴空洞形成的影像表现则更多见于GPA[12]。故本例也需与GPA相鉴别。但典型GPA有三联征：上呼吸道、肺和肾病变。病理上包含有肉芽肿性炎性改变[6]。此患者缺乏耳-鼻-喉部以及肾脏损害的表现，病理上也未见肉芽肿病变，PR3-ANCA阴性，所以也不符合GPA的诊断。
方秋红(呼吸与危重症医学科)：再次回顾本病例特点，老年女性，既往乙型肝炎病史。本次急性起病，主要表现为发热及双肺反复出现的游走性渗出实变影、结节影伴空洞。抗感染治疗无效，病情进展发生严重的呼吸衰竭，并继发了噬血综合征。最后胸腔镜肺活检病理提示为PAN。PAN累及肺脏者极为罕见，但目前临床方面排除了感染因素、临床表现及化验检查均无结缔组织病证据，ANCA阴性，病理组织学检查提示为中等大小血管炎、且无其他类型血管炎典型病理表现，故目前考虑PAN诊断成立。另外，PAN属于系统性血管炎，常累及多个器官系统，临床查体缺乏足够证据时可行动脉造影检查，如发现受累血管呈节段性狭窄、闭塞，动脉瘤和出血征象可以辅助PAN的诊断，并了解全身血管受累程度。但患者和家属拒绝进一步动脉造影检查，故很遗憾无法直观了解其他脏器的血管情况。但该患者无其他器官血管炎的临床症状和体征，且病程中曾行腹部增强CT检查，未见血管异常。故目前暂考虑为孤立于肺的PAN。但仍需进一步随访，警惕其他部位血管炎的发生。
临床上除了特发性PAN外，还有两种亚型，皮肤型和HBV相关性PAN[7]。HBV相关性PAN的发病与HBV活动密切相关。本例患者虽然有HBV携带，但无乙肝活动表现，故考虑为特发性PAN。查阅文献近期仅有一例HBV相关性PAN，肺部表现为多发结节伴空洞形成[13]，但特发性PAN有此影像表现的尚属首例。HBV相关性PAN治疗首选抗病毒治疗，同时辅以短程的糖皮质激素治疗(2周)。病情严重者可予血浆置换[7]。特发性PAN的治疗主要为糖皮质激素和免疫抑制治疗。
随诊：患者病情稳定后出院，出院后泼尼松逐渐减量至5 mg/d维持。6个月后随访肺部阴影消失(图20,图21,图22,图23)，乙肝病毒未见复制。
图20～23 2016年7月26日胸部CT：双肺弥漫性病变较前明显吸收，遗留少量沿支气管血管束分布的索条，磨玻璃影
参考文献（略）
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