世界首例！EGFR 20ins 合并脑转移让治疗难上难？化免联合18个月未进展
化免联合为驱动基因阴性非小细胞肺癌（ NSCLC）带来了革命性的改变，但也有越来越多的证据表明 EGFR 突变是免疫治疗的阴性预测指标，大多数数据在经典EGFR突变 19del 和 L858R 中进行探索，而在携带EGFR 外显子 20 插入突变（EGFR 20ins）亚型的患者中鲜有报道。EGFR 20ins对EGFR-TKI靶向治疗不敏感，一线治疗主要以铂类化疗为主，仍然存在巨大的未被满足的临床需求。近日，一个化免联合治疗EGFR 20ins合并脑转移患者的临床案例为大家提供了20ins治疗的另一个思路。这是首例报道的一线采用化免联合治疗20ins的脑转移性 NSCLC 患者并展现临床益处的病例报告。
# 诊断 #
IV 期肺腺癌伴脑转移
20ins且PD-L1 高表达
2019年10月，一名56 岁男性因干咳入院检查，患者有吸烟史，吸烟 1 包 × 20 年。CT显示肺左下叶有一个大肿块。患者没有神经系统症状，但MRI显示头部有许多病变，可观察肿瘤占位和局部水肿。
左下叶肿块活检标本显示肺腺癌，根据 TNM期，患者为 IV 期肺腺癌。细胞角蛋白 7 (CK7) 阳性，细胞角蛋白 20 (CK20) 阴性，免疫过氧化物酶染色甲状腺转录因子 1 阳性。PD-L1 (SP263) 测试显示高表达，肿瘤比例评分为 90%。肺活检组织下一代测序（NGS）显示EGFR外显子 20 插入，高肿瘤突变负荷 (TMB) 10.5 Mut/Mb。
图1.诊断时通过 NGS 进行组织病理学分析和分子检测。(A) 诊断时的组织病理学分析。（左上）CT 成像显示肺左下叶肿块的活检部位（箭头）。（左下）低倍放大（原始放大倍数，10 倍）显示肺活检被腺癌结构广泛浸润。（右上）高倍放大（原始放大倍数，40 倍）显示肿瘤细胞具有丰富的苍白嗜酸性细胞质和非典型圆形至椭圆形细胞核。（右下）这些肿瘤细胞中有 90% 表达 PD-L1。(B) 诊断时 NGS 肺活检的分子变化。
# 治疗 #
化免联合获得18个月PFS
患者于 2019 年 11 月开始接受化疗（培美曲塞和卡铂）加 PD-1 抑制剂信迪利单抗 200 mg ，每 3 周一次。经过 4 个治疗周期后，患者达到部分缓解(PR)，除了 II 级中性粒细胞减少外，患者身体状况良好，无其他与治疗相关的不良事件。6个疗程后，患者接受信迪利单抗200 mg加培美曲塞500 mg/m 2每3周一次作为维持治疗，耐受性良好，无任何毒性。
到 2021 年 5 月的最后一次随访时，患者的 PFS 达到了 18 个月。自一线治疗开始以来，培美曲塞加 PD-1 抑制剂的治疗仍在进行中，没有出现疾病进展或任何毒性。
图2. 临床反应的时间表。EGFR 20 20ins的 NSCLC 患者对一线 PD-1 抑制剂加化疗的颅内和颅外临床反应的时间线。不同时间点的脑部 MRI 和胸部 CT 。NGS 分析在诊断时进行（2019 年 10 月）
# 案例讨论 #
山穷水尽疑无路
柳暗花明又一村
20%-50% 的肺腺癌患者合并EGFR突变，EGFR 20 ins是继经典突变之后 NSCLC 中第二个最常见的EGFR突变，占所有EGFR突变的4%-10% 。大多数EGFR 20 ins患者对EGFR-TKI不敏感。尽管一些新型 EGFR 靶向药物对EGFR 20 ins显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，FDA在今年批准首个了20ins靶向药——amivantamab，mobocertinib新药申请也获得FDA优先审评。但在我国仍然存在未被满足的临床需求。
该患者先前检测到外显子 20 H773Y 与EGFR 20 ins相结合。临床前研究表明，EGFR 20 ins与 H773Y 相结合可抵抗第一代 EGFR-TKI，对第二或第三代 EGFR-TKI 效果缺乏临床证据。
尽管 免疫治疗彻底改变了EGFR野生型NSCLC 患者的治疗模式，但在EGFR突变阳性肿瘤亚组中的临床疗效一直低于EGFR野生型人群。也有一些证据表明，一些EGFR突变阳性患者受益于 PD-1/PD-L1 抑制剂。与经典的EGFR突变相比，EGFR 20 ins患者表现出更高的反应率和更长的生存期。考虑到该患者无神经系统症状，EGFR突变少见，PD-L1高表达，TMB高，因此应用了一线免疫加化疗治疗。在颅外和颅内肿瘤病变都获得了持久的反应。
在大约 20% 的 NSCLC 患者中诊断出脑转移，脑转移与较差的预后相关。对于无症状的 脑转移患者，前期全身化疗可能是一种选择。然而，由于血脑屏障的存在，传统化疗药物作用有限，评估免疫治疗一线治疗脑转移患者疗效的前瞻性试验很少。一些抗 PD-1 单药治疗研究支持免疫治疗可诱导颅内反应。
# 结论 #
20ins未必是免疫治疗的拦路虎
有待大样本研究检验
总之，本案例表明，对于一些携带EGFR20ins但高 PD-L1 表达、高 TMB的 脑转移 NSCLC 患者，前期化疗加 PD-1 抑制剂可能是一种选择。但结论需要进一步的研究来验证。
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参考来源：
Nong J, Gu Y, Yao S, Zhang Y. Durable response to immunotherapy plus chemotherapy in a patient with untreated, brain-metastatic, EGFR exon 20 insertion mutation lung adenocarcinoma: A case report. Medicine (Baltimore). 2021 Jul 23;100(29):e26650. doi: 10.1097/MD.0000000000026650. PMID: 34398022.
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