基于肠道菌群探讨运动改善慢性便秘的可能机制
引用本文: 胡晓敏, 叶佳美, 王丽群, 等. 基于肠道菌群探讨运动改善慢性便秘的可能机制 [J] . 中国全科医学, 2021, 24(15) : 1984-1988. DOI:
10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.044.
慢性便秘是临床常见的胃肠道疾病，主要表型为排便困难、间隔时间长或排空不完全等，且病程至少为6个月[1]。中国慢性便秘的患病率为4.0%~10.0%，呈逐年上升趋势，高龄、性别、饮食习惯、生活方式、精神心理压力等均为其危险因素，并多见于肠道原发疾病、神经源性疾病和代谢性疾病等[2]。目前针对便秘患者的治疗方法包括膳食纤维补充剂和泻药等，但47%的患者对当前的治疗策略不满意，主要原因为疗效问题[3]。临床研究显示便秘患者伴有肠道菌群紊乱的表现，而无菌小鼠的肠蠕动减慢，表明肠道菌群在便秘中具有重要作用[4,5]。因此补充益生菌成为治疗便秘的新方法。研究认为益生菌可以增加肠蠕动次数、自然排便频率和粪便稠度等，有效缓解便秘症状[6]。然而也有研究发现益生菌对治疗轻度慢性便秘无效，这可能与各试验的指标评价方法、患者疾病严重程度和菌株特异性作用有关；粪菌移植用于慢传输型便秘（slow transit constipation，STC）患者是安全的，具有改善STC患者症状的潜力[7]，但目前没有强有力的证据支持将粪菌移植用于治疗慢性便秘。因此寻找无创、有效的方法对治疗慢性便秘至关重要。运动改善便秘的理论已被公众认同，但人们对运动预防和治疗便秘的机制知之甚少。当下多项研究表明运动可以调控肠道菌群，对机体发挥积极作用[8,9,10,11,12,13,14]。本文将通过回顾国内外文献，探讨运动调节肠道菌群是否能对便秘产生作用。
1 运动对便秘的调节作用
近年来随着研究的深入，人类对运动产生的身体益处的分子机制有了进一步的认识。研究表明在视网膜神经节细胞受损后，运动能阻止大脑的神经营养因子流失，并维持视网膜神经元的功能[8]。在多种肿瘤小鼠模型中，运动通过动员和重分配自然杀伤细胞以抑制肿瘤生长[9]。此外，运动可能是改善慢性便秘患者症状的有效干预方式。日本一项学龄前儿童便秘调查发现，较高的体力活动与较低的便秘发生率显著相关[10]，同时香港大学的研究指出便秘与中国青少年体育活动不足和久坐行为过多有关[11]。研究发现长期不运动是胃肠蠕动减少的危险因素，可以导致便秘并且影响药物吸收、体质量增加及相关的代谢和心血管疾病，而有氧运动（如步行、骑自行车）等可改善胃肠动力，利于通便[12]。研究表明日常体育锻炼虽会加速胃排空，而运动强度过高则会延迟胃排空，可能是由于H+的血液蓄积导致酸碱失衡引起的[13]。在18名体育专业女学生中发现中等强度运动组的胃泌素和胃动素水平较安静组和高强度运动组高，同样运动也引起雪橇犬的血清胃泌素增加[14]。胃肠激素的增加可促进机体消化，增强胃肠动力，有利于便秘的预防和治疗。综上，定期适度的运动可对胃肠道疾病（包括慢性便秘）产生有益作用，从而减轻症状，但高强度或长时间的耐力训练会对胃肠道产生负面影响，进而加剧疾病严重程度[15]。
2 便秘患者肠道菌群紊乱
近年来多项研究指出肠道菌群与便秘的发生发展息息相关。KHALIF等[16]在便秘患者中发现双歧杆菌和乳酸杆菌数量明显减少，潜在致病菌和真菌增加，使用泻剂后可使其菌群正常化。另一项国内研究中却发现STC患者的双歧杆菌数量明显多于健康对照组，乳酸杆菌数量在两组间差异无统计学意义，并且STC患者缺乏的主要菌种是普氏菌和罗氏杆菌，推测这种差异可能与地域性饮食习惯有关[17]。此外，在功能型便秘儿童中发现脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）、卵形拟杆菌（Bacteroides ovatus）、长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）、副杆菌属（Parabacteroides）数量增加，另枝菌属（Alistipes finegoldii）数量减少[4]。
3 肠道菌群对慢性便秘的调控机制
3.1 短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）
研究者将接受了粪菌移植的STC患者的粪便微生物群移植到无菌小鼠，发现这些小鼠的颗粒频率和水百分比较低，颗粒较小，胃肠传输时间延迟和结肠平滑肌自发收缩较弱，同时微生物代谢物测量表明丁酸水平明显降低、乙酸或丙酸水平无显著差异。补充丁酸盐后，小鼠的颗粒频率、水百分比和结肠收缩力均有所增加，表明肠道菌群可通过改变其衍生的代谢物影响肠蠕动，然而到底是何菌种影响了SCFA浓度并在便秘中发挥作用并未说明[18]。有研究表明，双歧杆菌可增加SCFA浓度以缓解便秘，其具体机制是通过增加丁酸和丙酸含量，从而降低结肠pH值，较低的pH值会增强蠕动并减少结肠通过时间，最终改善便秘，并且治疗后乳酸杆菌数量增高、梭菌属数量降低[19]。此外，WANG等[20]发现膳食补充剂低聚糖可增加便秘小鼠粪便中的含水量，减少肠道运输时间，调节肠道菌群的组成并提高粪便中SCFA的浓度。同样有研究发现细菌产生的饱和长链脂肪酸也有助于促进大鼠的结肠运动、增加排便频率[21]。综上，调节菌群代谢物SCFA或是改善便秘的可行方法。SCFA是由肠道菌群代谢膳食纤维产生的物质，有报道显示，不同结构组成的膳食纤维通过对肠道菌群的精确调节可直接影响SCFA的产量[22]，因此研究便秘、肠道菌群与SCFA时应充分关注饮食结构带来的影响。
3.2 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）
研究发现无菌小鼠的肠道运输时间减慢，且与5-HT含量降低有关，将正常小鼠菌群移植给无菌小鼠后可加速肠道蠕动[5]。有报道显示5-HT对肠道运动具有双重活性[23]：其一，用餐后食物通过幽门括约肌到达十二指肠球部，当十二指肠球部达到临界值时，5-HT会大量释放，通过促进肠道运动将驻留食物推向远端；其二，5-HT激活迷走神经反应性GPR65神经元以启动肠-脑-胃回路，引起显著阻滞的胃运动，减少新内容物进入十二指肠球部。肠嗜铬细胞（enterochromaffin cell，EC）是产生5-HT的主要来源，色氨酸羟化酶1（tryptophan hydroxylase 1，TPH1）是非神经元5-HT合成的限速酶[24]。研究表明，肠道菌群紊乱增加肠道血清素转运蛋白的表达，重新摄取过量的5-HT，降低了小鼠肠道组织中的5-HT水平，促进慢性便秘的发展[25]。此外，便秘引起的菌群失调可通过减少肠杯状细胞最终损害肠道屏障（主要与AKK菌的增多有关）。抑郁症患者通常伴有便秘和肠道菌群改变，且有报道证实两者均与5-HT有关。研究发现重度抑郁症患者中存在一种TPH2突变体（TPH2-R441H），而TPH2是神经元5-HT合成的限速酶[26]。研究者创建了具有类似突变（TPH2-R439H）的小鼠，发现该小鼠肠神经元的5-HT水平明显低于正常小鼠，其肠神经系统发育及相关胃肠道功能异常，同时胃肠道转运和结直肠推进运动减慢，口服5-羟基色氨酸缓释片可使TPH2-R439H小鼠的上述表型恢复正常，改善便秘。同样有研究表明，应激诱导的肠道菌群变化参与抑郁症的发生，并主要与色氨酸代谢中的5-HT途径受损及海马神经元中5-HT的合成利用不足有关[27]。上述研究表明肠道菌群能够通过调节5-HT的产生进而控制便秘的发展。
3.3 其他因素
越来越多的研究证实肠道菌群和饮食已成为肠道运动的重要调节因素，其主要通过细菌代谢产物调节肠道生理活动（包括蠕动）。然而最近有研究发现，肠神经回路中的芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AHR）可作为连接菌群等肠腔环境因素与肠神经功能输出的生物传感器，在调节肠道运动中发挥着重要作用[28]。大便频率遗传学研究证实AHR对排便次数具有积极影响[29]。AHR受宿主基因程序和肠道菌群的联合管控，其在不同肠段中的表达水平与菌群载量一致。敲除AHR基因或过表达其负反馈调节因子细胞色素氧化酶P450（CYP）1A1可导致小鼠结肠蠕动减少，与微生物群耗竭小鼠的情况类似，增加抗生素处理小鼠的肠神经AHR水平，可部分恢复肠道运动功能[28]。此外，研究发现鼠李糖乳杆菌GG（LGG）可明显增加小鼠排便频率和回肠肌肉收缩，并减少肠道转运时间，其信号传导依赖于肠黏膜的黏附性、肠神经细胞内的氧化还原机制及LGG生成的甲酰肽受体1[30]。
4 运动对肠道菌群的影响
人体肠道菌群对健康至关重要，其在宿主免疫、新陈代谢和营养稳态等方面发挥着作用，饮食、遗传、年龄和生活习惯等因素均可影响肠道菌群的组成。在小鼠和人类研究中发现，体育锻炼可以改变肠道菌群组成，对健康产生有益作用。研究证实，将运动训练6周小鼠的肠道菌群定植于无菌小鼠后，其降低了化学结肠炎的反应，同时减少了结肠缩短和黏液消耗，改善了机体肠腔环境[31]。运动和久坐的大鼠微生物群组成明显不同，自由轮转运动组中异杆菌属（Allobaculum spp.）和梭状芽孢杆菌属（Clostridiales）富集[32]。有研究证明轮转运动可增加双歧杆菌和乳杆菌属数量，有效改变总体微生物组成并增加丁酸盐浓度[33]。另一种运动模式——全身振动可以改变2型糖尿病小鼠的肠道菌群组成，使SCFA产生菌（拟杆菌属和Alistipes菌属）增多[34]。研究者对体型肥胖和瘦弱的普通受试者进行试验，发现运动训练可引起人体肠道菌群改变，增加产丁酸菌属数量，如罗氏菌属（Roseburia spp.）、毛螺菌属（Lachnospira spp.）、粪杆菌属（Faecalibacterium spp）、梭菌属（Clostridiales spp.）等，但这种变化取决于体质指数，仅在体型瘦弱个体中发现SCFA浓度增加[35,36]。
专业运动员中肠道菌群的组成与普通人群有所差异。与健康受试者相比，橄榄球运动员的肠道菌群多样性增强。运动员粪便中含有丰富的SCFA（包括丙酸盐、丁酸盐、醋酸盐等），这可能与其饮食习惯有关，因为丙酸盐、丁酸盐的浓度分别与蛋白质和膳食纤维的摄入量密切相关[37]。此外，不同职业运动员的肠道菌群组成也不相同。PETERSEN等[38]发现自行车运动员的肠道菌群组成可分为3个分类学集群，即高水平普氏菌属（Prevotella）、高水平拟杆菌属（Bacteroides）、混合菌属（拟杆菌属、普氏菌属、真杆菌属、瘤胃菌属、AKK菌属），且分类学集群与运动员水平（职业或业余）无显著相关性，但普氏菌属的高水平与每周平均训练时间相关，同时职业自行车运动员史氏甲烷短杆菌转录活性更高。最新研究显示，马拉松前后，运动员的肠道菌群组成变化很大，其中变化最大的就是——韦荣球菌，进一步分析发现，其丰度只与运动状态相关而与其他个体情况无关[39]。然而，蒋兴宇等[40]发现跑步人群中毛螺菌科和拟杆菌科的丰度显著高于少动人群，普雷沃菌科和韦荣球菌科显著低于少动人群。综上表明，运动可以改变肠道菌群，并引起产丁酸菌属、普氏菌属、甲烷短杆菌属和韦荣球菌等菌群改变，但由于研究对象、运动方式和强度、环境等不同而导致菌群丰度增加或降低的结果不一致，并且这些改变的菌群是否可以改善便秘，还有待进一步论证。
5 运动通过肠道菌群改善便秘的可能机制
大量研究表明运动、便秘和肠道菌群之间存在紧密的相互作用。日常运动训练可以加速胃排空，增强胃肠蠕动，减少胃肠通过时间，减轻便秘症状。同时便秘患者肠道菌群的丰度和多样性发生了变化，并通过菌群代谢物SCFA、5-HT及肠神经回路影响便秘的发生发展。已知运动可以改变肠道菌群的组成，那么运动是否能通过影响肠道菌群而改善便秘。其可能机制有：第一，运动可增加小鼠和人体的双歧杆菌、乳杆菌属、拟杆菌属、罗氏菌属、梭菌属等产丁酸菌属，以增加SCFA的浓度，而SCFA可增强粪便含水量和结肠收缩力，减少结肠通过时间。第二，梭状芽孢杆菌产生的SCFA或次级胆汁酸可直接作用于EC，诱导TPH1的表达，促进结肠5-HT合成，增强肠道运动功能，而运动可增加梭状芽孢杆菌属的数量[18,41]。此外，5-HT的合成与代谢也受肠道菌群的直接调节，但目前尚不清楚哪些菌群可影响5-HT，以及运动是否能改变这些菌群。第三，肠道细胞表达的AHR可增强肠道运动功能，并与CYP1A1形成自动调节反馈回路，CYP1A1可代谢AHR配体，终止AHR信号传导，同时CYP1A1的表达又依赖于AHR[28,42]。丁酸盐已被证实能够诱导AHR和CYP1A1表达，而丙酸盐只能诱导AHR的表达[42]，因此运动可通过增加丁酸盐和丙酸盐的浓度以激活AHR和CYP1A1的表达，达到增加肠蠕动改善便秘的作用。然而丁酸和丙酸的作用并不相同，两者含量的变化如何使AHR和CYP1A1的综合作用指向有益处还需要进一步探索。第四，马拉松运动员和奥运会赛艇运动员在运动前后变化最大的菌群是韦荣球菌属，宏基因组学分析发现韦荣球菌属将乳酸代谢为丙酸的甲基丙二酰辅酶A通路的基因丰度上升[39]。那么，是否可以寻找一类适合多数普通民众的运动方式和运动强度以增加韦荣球菌属，进而增强乳酸的代谢，减轻胃潴留；同时血清乳酸可穿过肠上皮屏障进入肠腔，通过增加肠道内丙酸的产生减少肠道通过时间并缓解便秘。第五，AKK菌是在肠黏液层稳定定植的肠道共生菌，被认为是下一代益生菌的候选之一，具有抵抗肠道炎症、保护肠屏障和维持肠内稳态的作用，并可代谢SCFA，有利于治疗便秘[43]。在自行车运动员的一个队列中发现AKK菌数量增多，因此运动可能通过增加AKK菌的数量改善便秘，但并未在所有自行车运动员中发现，其他运动方式在人群中也未报道，还需更多研究证实[38]。此外，在移植便秘患者粪菌的小鼠中发现AKK菌增加，由于其可产生大量使黏液样物质和肠黏蛋白降解的酶，致大便干燥，加剧便秘，因此临床工作者需理性看待AKK菌对机体的作用，其有益或有害作用可能受多种因素的影响，无法单一认定某种细菌的功能[25]。
6 总结
综上可知，运动训练可能通过调节肠道菌群的组成及其代谢产物的变化而预防和治疗便秘。然而停止6周运动训练将逆转运动引起的菌群变化，其肠道菌群组成的改变只是暂时的，并依赖于运动训练的刺激，表明长期的运动训练更可能维持对肠道菌群的影响[35]。在前驱糖尿病患者中，运动对胰岛素敏感性和糖稳态的改善作用与肠道菌群及其代谢物密切相关，不同患者可能因此对运动存在差异性应答，某些人无法从中获益[44]，推测运动对便秘的改善作用也可能存在这种情况，基于肠道菌群的个性化干预方式可能更利于便秘患者。因此，适度、长期、个性化的运动方式在便秘患者中更值得提倡，但尚缺乏大规模的数据来支撑这一理论。
在肠道菌群相关研究中，细菌的数量和活性，谁对各细菌间的相互作用及宿主与整体新陈代谢的作用更强，尚无法得到明确的答案，未来需依赖于多元组学、基因组学和代谢组学方法的相互印证、补充。此外，多数研究比较了疾病和健康状况下肠道菌群的差异和某些相关性，但相关性不等于因果性，需要更严谨地应用多种方法进行因果验证。故运动调控肠道菌群并以此改善便秘的机制还需充足的试验证明。
本文无利益冲突。
参考文献 略