阵发性交感神经过度兴奋

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阵发性交感神经过度兴奋（Paroxysmal sympathetic hyperactivity，PSH）也被称作“阵发性交感风暴（paroxysmal sympathetic storming）”、“阵发性自主神经过度兴奋”、“间脑发作（diencephalic seizures）”、“阵发性自主神经不稳伴肌张力障碍（paroxysmal autonomic instability with dystonia）”、“自主神经功能障碍综合征”（autonomic dysfunction syndrome,）、“自主神经功能障碍（dysautonomia）”等，主要表现为阵发性发热（无感染因素）、心动过速、血压升高、呼吸急促、发汗、躁动、肌张力障碍。引起PSH的病因包括创伤、肿瘤、脑积水、缺氧、蛛网膜下腔出血、脂肪栓塞、感染等，常与不良预后相关。近年来，关于创伤后PSH（Post-traumatic PSH）的报道有增多趋势。据报道，PSH可见于15%-33%的重型颅脑损伤病人，可发生在伤后24小时内，也可发生在数周之后。停用镇静剂或麻醉剂是常见的诱发因素，其他诱发因素还有吸痰、改变体位、环境因素（声音、仪器）、发热等。目前，对PSH的机制尚无统一认识，关于其诊断标准和命名也有争议。PSH目前尚无公认的治疗方案，文献也以个案报告居多。

2017年，3名欧洲学者在Lancet Neurology上发表了关于PSH的一篇综述（Meyfroidt G, Baguley IJ, Menon DK. Paroxysmal sympathetic hyperactivity: the storm after acute brain injury. Lancet Neurol. 2017，16（9）：721-729），内容比较全面，翻译如下：

阵发性交感神经过度兴奋：急性脑损伤后的风暴

Meyfroidt G, Baguley IJ, Menon DK  （吕健译）

少数获得性脑损伤（acquired brain injury）病人会出现交感神经过度兴奋状态，持续数周或数月，表现为周期性发作的心动过速、血压增高、出汗、高热、强迫姿势，常与外界刺激有关。专家们对这一临床综合征的统一命名（paroxysmal sympathetic hyperactivity，PSH）和诊断标准直到最近才达成共识。PSH主要见于创伤性脑损伤后，常与不良预后相关。尽管多数研究者认为PSH是兴奋性自主神经中枢失去抑制引起的阵发性离断综合征，但对其病理生理机制仍不完全清楚。虽然人们提出了旨在缓解交感冲动爆发的治疗策略，但效果不一，其对预后的影响也不清楚。临床上常根据经验（而非客观证据）联合用药。新的严格的诊断方法可以更好地表征PSH、在新的临床试验中将患者分层。

1 引言

严重脑损伤后可出现交感神经系统过度兴奋，其中80%见于创伤性脑损伤（TBI）后，有特殊的临床表现：阵发性的心动过速、血压身高、呼吸急促、高热、去大脑强直，与传入性刺激有关。最早介绍TBI后出现PSH的是Wilder Penfield，他将其视为一种癫痫发作并使其有了第一个名称：间脑发作。2010年一篇发表在critical care and rehabilitation上的综述回顾了文献中自Penfield 以来的349例PSH，发现这一临床综合征有过31种不同的命名。这些命名中，有的是描述性的（如“自主神经功能障碍”、“自主神经风暴”、“交感风暴”等），有的指向癫痫发作机制（如“自主神经癫痫发作”）、有的针对损伤部位（如“下丘脑风暴”）。缺乏清晰的定义和命名大概是导致人们对这一发生率较高、与致残率相关、医保和社会成本高的临床综合征认识不足的一个主要原因。缺乏清晰的定义也是其病理生理学研究进展缓慢的一个原因。仅PSH是交感和副交感过度兴奋并存还是单纯的交感神经过度兴奋这一问题及其相应的诊断问题（从两个诊断到一个诊断）就困扰了人们几十年。尽管难以得到副交感神经系统不参与PSH的可靠证据，但目前一致认为PSH仅涉及交感神经系统。

2010年，“阵发性交感神经过度兴奋”成为统一的命名，前者于2007年由Alejandro Rabinstein提出。4年后，即2014年，在首例PSH见诸报道60年之际，一个专家组建立了对这一综合征的严格定义和诊断标准。这一标准将为这一综合征的系统研究和治疗奠定基础。

作用于不同分子靶点的几类药物被用于治疗PSH，也取得了不同的成功经验。PSH在机制上可能存在异质性，确定每个病人的临床表现相应的主要病理生理机制有助于个体化的治疗及其向精准医学的迈进。近期诊断标准的进展为此迈出了第一步，这些标准可以用于基本人群的确定和治疗的分层。

本文旨在回顾关于PSH及其病因、预后、病理生理、诊断的现存文献并探讨对其治疗策略有用的证据。尽管引起PSH的首要病因是TBI，但本文也包括了其他原因引起的PSH，因为它们的病理生理过程以及治疗存在共性。

2 定义和诊断标准

1993年至2008年间，一共有9种诊断标准发表，这些标准因诊断时机、创伤评价、临床特征数量、临床参数（如心率、血压、体温）偏离程度而异。2014年，一个国际协作组解决了命名的混乱，建立了诊断标准，开发了诊断工具，并对采用“阵发性交感神经过度兴奋”这一统一命名达成共识，于是，这一临床综合征被定义为“一种见于重度获得性脑损伤的部分幸存者中、阵发性、同时出现短暂的交感神经（心率增快、血压增高、呼吸频率增快、体温升高、出汗）和运动（姿势）功能亢进的综合征”。专家组在既往报道的16项病征中选择了11项建立了一个临床评价系统——PSH评估方法（PSH Assessment Measure，PSH-AM,图1），以便保证诊断的一致性。PSH-AM由两部分组成：一个是临床特征评分，另一个是诊断可能性工具，前者评估交感和运动功能亢进的存在及其程度，后者评估存在PSH的可能性。还提出了一个用于儿童的临床特征评分系统。虽然PSH-AM是有用的，但共识的定义有局限性，与病理生理特点之间的关系、PSH对临床预后的独立影响、发作持续时间的确定目前都是缺失的。

PSH可见于脑损伤后的任何时段——从早期的重症监护期到康复期。病人常被镇静以减少继发性脑损伤，所以PSH的典型表现直到撤除镇静药之后才出现。尽管如此，在TBI后的第一周内，即使病人被镇静，仍有可能尽早做出PSH的诊断。虽然病人在不被激惹的情况下可以出现PSH的病征，但这些病征更容易被非伤害性刺激诱发，或者表现为对伤害性刺激的不正常的持续性生理反应，后者在没有PSH的病人可能只会引起短暂的心率和血压变化。发作持续时间差异较大，可少于两周，亦可长达数月，PSH可以突然停止，大多仅余肌张力障碍和痉挛。遗留的痉挛究竟就是PSH的后遗症，抑或是PSH合并的脊髓以上运动传导束损伤的结果，尚不清楚，两者均常见于严重损伤。但是，PSH症状的缓解也可以不遗留任何痉挛。

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3 流行病学

2010年之前发表的一篇对349例个案的综述发现，80%发生在TBI之后，10%发生在缺氧性脑损伤后，5%见于中风后，其余5%见于脑积水、肿瘤、低血糖、感染或不明原因。PSH多见于TBI并不能完全以TBI的高发生率解释，与引起脑损伤的其他原因相比，实际的发生率可能更高。一组来自神经重症监护下发热的连续病例研究结果显示，PSH可见于33%的TBI后，其他原因引起的脑损伤后PSH的发生率为6%。若不考虑诊断的话，其他报道中PSH的发生率在8%-33%。PSH的发生率可随时间改变。一项来自意大利的对333例重度脑损伤后植物状态的病人的调查显示，PSH发生率自1998年至2005年间的32%（TBI）和16%（其他病因）分别下降至2006年至2010年间的18%和7%。这一趋势和原因尚需进一步证实。关于儿童PSH的研究很少，但结果与成年人大抵相似。一项儿童大宗病例（249例）的研究显示，PSH的发生率在TBI后为10%，心脏停搏后为31%。2015年，Pozzi等发表一项对2001年至2011年间407例从ICU转入神经康复单元的急性脑损伤儿童，确诊26例PSH，其中，12例发生于TBI后，9例见于缺氧性脑损伤，5例见于其他原因。1997年的一项纳入220例的研究提示儿童PSH中继发于重度缺氧性脑损伤者是TBI的2倍。一项包含72例儿童脑炎和脑膜脑炎的研究中PSH的发生率达到41%。数据的巨大差异体现了准确评估PSH实际发生率的难度，原因包括研究的设计、入选标准、脑损伤的类型和严重程度、诊断标准、事件、发表偏倚等。在一项研究中，发生率也受评价时间的影响，伤后第7天符合PSH诊断标准的病人占24%，伤后2周则降至8%。此外，亚急性期的发生率常高于ICU，可能与所谓的聚类效应（clustering effects）有关，即更严重的损伤患者优先进行康复训练。从ICU转入康复中心时停用强效镇痛剂（尤其阿片类药物）也是病人表现出PSH病征的一个原因。

4 对预后的影响

严重或广泛的脑损伤后出现PSH的可能性在增加，由于前者预后差，给评估PSH对预后的独立影响带来了困难。1999年之前，关于PSH病人预后的报道很少。在1993年一项关于TBI病人的大型多中心研究中，自主神经过度兴奋并非死亡或临床不良预后的独立危险因素，但后来的一项研究结果显示PSH病人住院时间更长、临床预后更差，这一结果也被来自同一中心的另一项病例研究证实。两项来自专门收治植物生存状态病人的研究所的研究显示，自主神经功能障碍与TBI或非TBI病人更差的Glasgow预后评分（Glasgow Outcome Scale）相关。一项来自中国的研究也证实了PSH与更长的住院时间和较差的临床预后相关。但是，也有其他研究未能证实PSH对一些预后指标（如机械通气时间、住院时间、远期神经功能预后）的影响（表1）。

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研究结果之间的差异仍然反映了前面提到的方法学问题，这是病例回顾所固有的。常用的预后评估方法，如Glasgow Outcome Scale（格拉斯哥预后评分）或Functional Independence Measure（功能独立性评测，FIM），可能不足以反映预后最差时神经功能状态之间的细微差别。此外，PSH的预后可能受病程影响，短暂出现PSH可能不会对神经功能预后造成影响，持续性PSH则可能对神经功能恢复带来重大的负面影响。现有数据尚不能让我们解决这一问题或评价不同治疗方案是否能改变PSH严重程度与预后之间的相关性。尽管存在着这些不确定性，但总体的临床印象仍是：PSH是脑损伤病人神经功能预后不良的独立危险因素。

5病理生理

最初提出的PSH源自癫痫样放电的假设未能得到实验证据支持。现代理论认为广泛或局灶性损伤切断了一个或多个大脑中枢与尾端兴奋性中枢之间的联系。这一理论的初步推论是，其潜在机制就是大脑皮质抑制中枢（如岛叶、扣带回）与下丘脑、丘脑、脑干中枢（负责脊髓水平以上的对交感冲动的控制）之间的联系的简单中断。尽管这一说法可以解释PSH的一部分特征（如肌张力障碍），但并不能解释PSH的全部特征。最近的一个模型（兴奋-抑制比模型）提出PSH包含两个阶段：下行抑制通路的中断导致脊髓环路过度兴奋，引起发作，发作的缓解则缘于抑制性驱动的恢复（图2）。该模型还可解释对非伤害性刺激（如运动）或最小的伤害性刺激（如吸痰）出现的病理性增强或扩大的痛觉反应，类似某些慢性疼痛综合征病人。非PSH的文献表明，中脑导水管周围灰质是一个中枢性抑制驱动区，提示中脑病变造成的功能性或结构性联系中断与PSH的严重后果有关。这一模型还解释了PSH病人之间预后的差异，即脊髓水平以上抑制通路快速恢复的病人PSH持续时间短、脑干受损程度轻。

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一些研究试图确定导致PSH可能性增加的结构性损害的位置，但临床影像学结果却莫衷一是。TBI病人中，PSH常与弥漫性轴突损伤、低龄、CT影像上严重的局灶性脑实质损伤有关。中脑或脑桥损伤者出现PSH的风险增加，与脑室周围白质损伤、胼胝体损伤、深部灰质核团损伤类似。2015年，一项纳入106例病人的弥散张量MRI研究显示，PSH与胼胝体及内囊后肢的损害相关。基于这些研究中的相关性都是PSH与比较严重或广泛的损伤之间的，不可能由某一个损害特异性地驱动PSH的进展，PSH的进展更可能是损伤总体作用的结果。这些研究结果支持PSH是一个复杂的离断综合征，正如兴奋抑制比模型所提示的，对应激的异常过度反应发挥了一定作用。

基于某些特殊的神经调控干预措施的效果，一些中枢神经递质系统参与了驱动PSH的不良应激反应。无论这些中枢性递质如何变化，已有可靠证据证实了PSH与外周儿茶酚胺之间的相关性，（可能）还有皮质激素释放，这可以解释PSH病人对非伤害性刺激或轻微伤害性刺激的过度反应。(图3)

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现有资料表明，PSH的异常兴奋性反应是较高级皮质中枢控制失效的结果，导致交感风暴。但是，也可能是由于脊髓可塑性差，这可见于高节段脊髓损伤后出现自主神经反射异常的病人。对于PSH病人，脊髓损伤可能是永久性的，或者至少是持续性的，亚临床应激或交感反应过度可持续至伤后至少5年。

6 治疗选择

PSH的治疗有3个目标：避免发作的诱发因素、减少过多的交感输出、通过支持治疗避免PSH对其他器官系统的影响。支持这些治疗策略的证据级别普遍较低，来自控制交感过度兴奋有效的个案报告或小样本的病例系列。至今尚无RCT。这些干预措施是否能印象重度脑损伤或PSH的远期预后还不清楚。

一些药物被用于预防或终止发作，疗效不一（表2）。虽然不同的药物被认为对这个综合征的不同的环节有或多或少的影响，但这差别还远不清楚，没有哪个药物是通用的、或可预知有效的。实际上，大多数病人需要多药联合，发挥其潜在的互补作用，针对这一综合征的不同环节，预防并控制发作。药物的选择和搭配取决于经验，而非客观证据。

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无论临床还是实验室，PSH病人的绝大多数（约80%）发作是对外界刺激（如疼痛、尿潴留、运动）的过度应激反应。若能确定或有可疑的诱发因素，应及时治疗或避免。阿片类药物，尤其吗啡，是最常用的药物，被用作抑制此类病人过度应激反应的一线药物。吗啡还可通过调控与发作相关的中枢传导通路发挥镇痛以外的作用。其他阿片类药物或措施如芬太尼贴剂也被使用。一般来说，阿片类药物的疗程取决于PSH症状的持续时间和严重程度，虽然需权衡避免阿片类药物的慢性成瘾，但阿片类药物的治疗常需延续至康复期。其他镇静剂，如米达唑仑，也被用于治疗此症。氟哌啶醇过去也曾被用于治疗PSH，但其潜在副作用对预后的影响值得关注。加巴喷丁常被用于治疗神经病理性疼痛，作用于脊髓后角突触前压力门控钙离子通道，被证实对美托洛尔和溴隐亭治疗无效的PSH有效。

α2肾上腺素能药物通过对肾上腺素能输出的中枢和外周抑制发挥作用。此外，它们还有咪唑受体效应。对于PSH病人，可乐定可降低心率、血压和循环儿茶酚胺，但控制体温效果不佳。可乐定不太适合阵发性发作中的病人，因其加重发作间歇期的低血压和心动过缓，给输液带来困难。但是，可乐定贴片可有效控制交感风暴，即便是晚期。右美托咪定也被报道在ICU中治疗PSH有效。

第三类用于治疗PSH的药物是非选择性β受体阻滞剂。普萘洛尔可能是最常用的β受体阻滞剂，其优势在于脂溶性，可透过血脑屏障作用于中枢。Schroeppel等证明应用普萘洛尔可较其他β受体阻滞剂达到更低的死亡率。β受体阻滞剂可降低PSH增高的代谢率。心脏选择性β受体阻滞剂如美托洛尔（metoprolol）的疗效不如非选择性β受体阻滞剂。联合应用α2肾上腺素能药物和β受体阻滞剂可能更有助于控制发作。一项正在进行的关于降低TBI后肾上腺素能或交感过度兴奋的RCT试验（(DASH after TBI）旨在比较联合应用普萘洛尔和可乐定与安慰剂对重型TBI病人的疗效，其研究结果可能会阐明这些药物在ICU控制PSH病人交感神经过度兴奋症状的效果。

其他调控交感副交感的药物包括多巴胺能D₂激动剂溴隐亭（bromocriptine），对于减少PSH病人体温和出汗有效。巴氯芬（Baclofen），一种GABA受体激动剂，可作用于脊髓抑制性中间神经元，已用于治疗顽固性PSH。在3项小型前瞻性临床观察和1项随访10年的病例回顾性研究中，持续鞘内注射巴氯芬（100-500μg/d）可减轻PSH症状。丹曲林（Dantrolene）用于治疗恶性高热，对PSH也有效，尤其对强迫姿势有效，后者通过减少细胞内钙聚集发挥作用。一项来自中国的小样本病例总结报告高压氧对药物治疗无效的早期亚急性PSH的发作和强迫姿势有效。

支持治疗对于改善PSH远期预后非常重要。物理治疗预防挛缩，以及控制体温，是至关重要的。此外，应重视营养治疗，因为发作期间静息能量消耗显著增加，可达基线的3倍。一些接受康复单元的病人被发现在ICU治疗期间体重可减少25%-29%。间接量热法可用于指导热量摄入，以补充静息能量消耗。PSH的进展可增加异位骨化的风险，对于有热或疼痛关节的所有PSH病人均应考虑到这一诊断，以便给予合适的治疗。

7 小结

PSH是严重脑损伤或其他多种原因引起的一种神秘的临床综合征，多见于创伤性脑损伤和缺氧性脑损伤。在研究其病因、预后、潜在治疗方法的过程中，确定临床诊断标准是第一步。潜在的治疗性药物可以减轻PSH的临床表现，但尚无关于其疗效、风险、对预后的影响的RCT发表。对PSH临床表征的认识和临床诊断方法的进步基于广泛的临床共识，涉及这一领域的大多数活跃的研究者。但是，由于大多数病人的病理生理和治疗效果差异较大，如何将临床特征与损伤部位、严重程度、神经病理联系起来依然充满挑战。如果我们追求以精准医学的方式治疗病人，根据病人们在病理生理学、诊断学特点、治疗效果、预后等方面的共性将其分层从而划分为机制有共性的亚组是必不可少的。但是，积累大量的病人群体进行分层是一项挑战。虽然近来制定了诊断标准，但各研究之间在病人的描述上，尤其影像学特点、治疗和预后，差异仍然很大。借鉴急性TBI研究的方法（必要时可改进），利用公共数据将这些描述标准化，是解决这一问题的一个办法。这一方法也有助于我们研究评估方法、确定定义早期或晚期病人的时间、进行更加严格的流行病学研究以评价PSH的发生率以及对预后的影响。最后，需要实用而且设计良好的关于治疗方法的临床试验，单独或系列进行，以支持或驳斥病例回顾性研究或小型临床试验中的推定获益。这些研究需要多中心联合募集，利用现有的专注于PSH的协作研究网络。

8参考文献（略）