肺神经内分泌肿瘤之条分缕析（一）

引言

肺神经内分泌肿瘤包括典型类癌、非典型类癌、肺小细胞癌、大细胞癌。鉴于肺部神经内分泌肿瘤与多种其他病变有形态学上的重叠，因此有时诊断相对困难。美国麻省总医院病理专家Yin P. Hung教授在《Surgical Pathology Clinics》杂志撰文，就肺神经内分泌肿瘤病理诊断相关要点做了详细阐述。

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肺神经内分泌肿瘤概述

肺神经内分泌肿瘤约占肺原发肿瘤的20%，具体包括4种类型，即典型类癌（typical carcinoid，TC），非典型类癌（atypical caricinoid，ATC），肺小细胞癌（small cell lung carcinoma，SCLC），大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrinecarcinoma，LCNEC）。其中典型类癌、非典型类癌、肺小细胞癌/大细胞神经内分泌癌分别对应其他部位的1、2、3级神经内分泌肿瘤。尽管这一命名方案不同于其他部位神经内分泌肿瘤，且可能导致非专业人员对此不熟悉，但目前胸部肿瘤治疗及研究中均采用这一方案。

肺神经内分泌肿瘤的诊断主要是根据组织形态学表现。确诊为神经内分泌肿瘤后，则应根据核分裂、有无坏死、细胞学特征将其分为上述四种类型之一。其中核分裂的评估是计数2mm2范围内的核分裂数量，具体根据所用显微镜视野的不同，可转换为40倍物镜下的8.3-10个高倍视野。

表1. 肺神经内分泌肿瘤要点概述

a：非典型类癌是指核分裂2-10个/2mm²和/或有坏死。

尽管有上述明确的定义和特征描述，毫不奇怪的是，即使在肺部病理专家之间，有些病例也会有诊断上的分歧，具体如TC和AC的鉴别，SCLC和LCNEC之间的鉴别。

肺神经内分泌肿瘤的诊断和分类困难具体原因包括如下几点。首先，肿瘤的神经内分泌特征可能很难确定，尤其是小活检标本、术中冰冻会诊情况下。其次，核分裂及核固缩之间有时候很相似，而坏死为局灶性时很容易被忽略，因此处于交界性状态下的肿瘤可能很难分类。第三，上述分类方案适用于肺部原发的神经内分泌肿瘤，还不清楚是否可以用于肺神经内分泌肿瘤转移至其他部位时的情况。

免疫组化有助于证实肿瘤的神经内分泌分化性质，不过一定要在必要的组织学表现前提下才可进行相关检测，因为常用的神经内分泌标记如Syn、CgA、CD56都不是完全特异性的，肺腺癌、鳞癌、甚至其他部位转移而来的癌（如乳腺癌、前列腺癌及其他部位的癌）中有高达30%的可能出现这些标记阳性表达。排除这些组织学表现类似的情况后，免疫组化在证实神经内分泌分化方面的确很有意义。

与其他部位神经内分泌肿瘤不同的是，Ki-67增殖指数并未纳入肺神经内分泌肿瘤诊断指标中。TC中的Ki-67增殖指数一般低于5%，AC中一般低于20%，LCNEC和SCLC则一般≥20%。不过，TC和AC之间、AC和LCNEC之间、LCNEC和SCLC之间的Ki-67增殖指数存在重叠。仅就TC而言，Ki-67增殖指数≥5%的病例预后要比Ki-67增殖指数＜5%者差，但这两组病例相比AC来说，仍属相对惰性。肺神经内分泌肿瘤组织学评估中，加入Ki-67增殖指数是否会有更大价值，这一问题仍有争议。不过，某些情况下会有一定帮助，如标本数量极少、活检标本受压明显，此时核分裂计数极不可靠；这种情况下加做Ki-67免疫组化，增殖指数＜20%、或≥20%，则分别支持类癌、LCNEC/SCLC的诊断。

二代测序的应用越来越多，TC/AC、SCLC、LCNEC中也逐渐发现了许多特征性的突变，但这些突变在肺神经内分泌肿瘤分类中的临床应用还有待进一步证实。

未完待续

参考文献

Neuroendocrine Tumors of the Lung:Updates and Diagnostic Pitfalls[J].Surgical pathologyclinics,2019,12(4):1055-1071.

DOI:10.1016/j.path.2019.08.012