隐球菌感染——隐秘的伪装者
隐球菌感染——隐秘的伪装者
一波三折，求助华山
小蒲是一名25岁的建筑工人，平时身体非常健康。
3个月前小蒲没有任何诱因和征兆地出现了腰痛和右侧大腿的麻木疼痛。起初以为是体力劳动引起的腰椎间盘突出，没有引起重视，不料疼痛却日渐加重。由于明显影响工作和生活，小蒲扛不住终于来到医院。
然而一套检查做完，小蒲却得到一个天大的噩耗：他的腰椎上有可能是恶性肿瘤。年当壮年的小蒲是家里的顶梁柱，这个消息无异于一记当头棒喝，让小蒲的家庭笼罩一片愁云。
外院检查：
查体：L4/5棘突及右侧椎旁有压痛及叩击痛，右下肢直腿抬高试验（ ），加强实验（ ）；
腰椎MRI：L1、S1-2椎体斑片骨质破坏，环形强化，考虑恶性病变，血液系统疾病可能。
胸、腹部CT：左上肺空洞性结节，肝脾肿大；L1及右侧S1-2椎体骨质破坏，考虑恶性病变，转移瘤可能性大，不除外骨髓瘤。
很快，小蒲进行了L1 S1椎体病灶清除术，并送病理检查。病理结果回报又让小蒲燃起了希望，镜下是炎症性病变，考虑真菌感染，没有找到肿瘤依据。
术后病理：镜下示增生的纤维组织及少许骨组织，大量淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞浸润，并脓肿形成，其间散在多核巨细胞，另见大片坏死，坏死组织间见大量圆形或棒状折光物；抗酸染色（-）、PAS染色（ ）、GSM染色（ ），诊断为“腰1/骶1椎体炎症性病变，考虑真菌感染”。
听闻可能并不是恶性肿瘤而是真菌感染，小蒲和家人觉得真是不幸中的万幸，赶紧配合医生开始治疗。
抗真菌药种类并不多。当地医生一一试用过来，先后用卡泊芬净、泊沙康唑、伏立康唑片等多种抗真菌治疗了2个多月，小蒲的腰痛却一直“阴魂不散”，还明显加重了。难道不是真菌感染而是别的问题？想到之前被告知的“恶性肿瘤”的可能性，小蒲是始终放心不下，求助华山医院感染科。
明确病菌，针对用药
小蒲入院后，收入华山感染朱利平教授组里，朱浩翔医生任主治。他们详细询问了病史，并进行了详尽的检查。
入院病史采集、查体及检查检验
既往史
患者有慢性乙型病毒性肝炎病史8年，入院前3月开始服用恩替卡韦分散片抗病毒治疗，病情稳定。否认糖尿病、高血压等疾病，否认结核病及接触史。否认有养鸽及鸽粪接触史。
体格检查
T：36.7℃，P：80次/分，R：20次/分，BP：110/60mmHg。神志清楚，轻度贫血貌，全身皮肤黏膜无黄染，未见瘀点瘀斑及皮疹。腰背部皮肤可见陈旧性手术疤痕，手术切口无渗出、局部无压痛。全身浅表淋巴结无肿大。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。颈软，无抵抗，气管居中。双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音。心率80次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平坦，腹壁软，全腹无压痛，无肌紧张及反跳痛，肝、脾肋下未触及，肝肾区叩痛阴性，移动性浊音阴性。脊柱叩击痛阴性，四肢无畸形，关节无红肿，无杵状指（趾），双下肢无水肿。四肢肌力、肌张力正常，深部、浅部感觉正常，双下肢直腿抬高试验（-），加强实验（-），生理反射正常，病理反射未引出。
辅助检查
血常规：白细胞3.36×10^9/L，N 0.71，L 0.20，红细胞2.42×10^12/L，血红蛋白 81g/L，血小板128×10^9/L。血沉36mm/h，CRP 14.20mg/L，PCT 0.06ng/ml。尿常规：尿胆原 1 ，蛋白1 ，白细胞计数81.9/μl，上皮细胞计数24.8/μl。
肝功能：ALT 9U/L，AST 21U/L，TBIL 52μmol/L，DBIL 33.3μmol/L，ALP 86U/L，GGT 48U/L，白蛋白37g/L，球蛋白34g/L。
肾功能、电解质、血糖、DIC等未见明显异常。
贫血及骨代谢类：维生素B12 283pg/ml，叶酸 3ng/ml，促红细胞生成素56.80IU/L。未饱和转铁蛋白铁结合力 10.30μmol/L↓，总铁结合力 51μmol/L，血清铁 40.70μmol/L↑，铁饱和度 80%↑，网织红细胞：4.30%↑。
T.B.NK：CD3 Total T：90%↑，CD4 T cell：29%↓，CD8 T cell：60%↑，CD4 /CD8 ：0.49↓，CD19 Total B：10%，Total NK：1%↓。
免疫球蛋白：IgE 276ng/ml↑，IgG 13.70g/L，IgA 4.98g/L↑，IgM 1.79g/L，IgG4 1.19g/L。
抗人球蛋白试验（Coombs试验）：IgG 阳性 ↑，IgM 阴性，C3 阳性 ↑
自身抗体：ANA：阳性1:100，颗粒型。
肿瘤标志物：CA15-3 40.93U/ml↑，CA19-9 8.83U/ml，AFP 3.01μg/L。
T-SPOT.TB：抗原A（ESAT-6）孔：9，抗原B（CFP-10）孔：0。
G试验（血浆1-3-B-D葡聚糖）：29.06pg/ml。
乳胶凝集试验血清隐球菌荚膜多糖抗原定量检测：1∶640
肝炎标志物：HBsAg >250.00 IU/mL，HBsAb 0（-） IU/L，HBeAg 0.51（-） s/co，HBeAb 0 （ ）s/co，HBcAb 11.20 （ ）s/co，Anti-HCV（-）。
HBV-DNA（2015-09-06）：低于检测下限。
HIV抗体检测、RPR、TPPA均阴性。
头颅MRI增强：两侧额叶散在缺血灶。
腰骶椎MR平扫（见图1.1 A、B）：腰椎术后改变，腰1、3，骶1、2椎体信号异常；L4/5椎间盘轻度突出伴轻度变性。
胸椎MR平扫：未见异常。
PET-CT：1. 左上肺空洞斑片影，大小约2.4×2.2cm，伴放射性摄取增高，SUV值最大为9.6。其周围见多发小结节影，大小约0.3cm，部分放射性摄取轻度增高，SUV值最大1.7。隆突下及左肺门淋巴结影，伴钙化灶，大小约1.0×1.0cm，SUV值最大1.8。
2. 腰1椎体、骶椎及左侧髂骨多发局灶性放射性摄取异常增高灶，SUV值最大11.0。CT示其骨质破坏伴周围软组织影。右侧腰大肌后方及左侧盆腔淋巴结影FDG代谢增高，SUV值最大2.3。
3. 脾脏增大，骨髓FDG代谢轻度弥漫性增高，结合病史，考虑炎性病变所致可能性大，建议结合病理。
4. 脑部未见明显放射性摄取增高或减低灶。
在华山感染的一系列检查里，一项结果引起了朱浩翔医生的注意：乳胶凝集试验结果为1∶640。朱医生立即联系借阅病理片进行再次仔细阅片。经过细致查找最终发现有厚荚膜、部分菌体可见出芽，但不形成假菌丝的酵母样细胞，是隐球菌的特征性病理表现。由于隐球菌荚膜肥厚，因此一般染色不易着色，除非明确考虑隐球菌感染进行有针对性地镜检查找，极易漏检。两条线索合在一起，小蒲腰椎的病灶是隐球菌感染的可能性就非常大了。这样一来，卡泊芬净、泊沙康唑、伏立康唑片等多种抗真菌治疗对小蒲的腰椎病灶疗效都欠佳的原因也得以解释：棘白菌素类抗真菌药物对隐球菌无效，其他药物局部组织浓度不够。
朱利平教授和朱浩翔医生迅速为小蒲制定了治疗方案：两性霉素B 25 mg/d联合氟胞嘧啶 1.5g qid。治疗开始后小蒲感觉腰痛在逐渐 好转，治疗1月时复查拍摄的腰椎MRI可见虽然仍有椎体异常信号，已是较入院前外院拍摄的MRI片上明显好转。
眼看着治疗顺利，但小蒲却又开始出现头晕、没力气等症状，去门诊复查化验发现了低钾血症伴三系下降。抗真菌治疗2个半月，两性霉素B累积剂量达1755mg时，复查血常规示白细胞1.28×10^9/L↓，红细胞2.03×10^12/L↓，血红蛋白69g/L↓，血小板74×10^9/L，肝肾功能尚可，但血钾仅2.2mmol/L。
朱利平教授和朱浩翔医生考虑这些都是两性霉素B及氟胞嘧啶的明显不良反应，小蒲可能不能耐受该方案，尽管它的治疗有效。因此需要更换方案。考虑到伊曲康唑的高组织浓度，他们给小蒲更改治疗方案为伊曲康唑口服液20ml q12h口服。
口服伊曲康唑3月后，小蒲就感觉腰痛明显好转了，之前时时发作的咳嗽也没有了。出于经济原因，小蒲自己将伊曲康唑停药了。然而幸运的是，停药3个月后，小蒲复查腰椎MRI显示明显好转。后来1年多的时间里，小蒲也没再出现过明显腰痛等不适，多次复查的影像学检查也无复发征象、无新发病灶，随访时的乳胶凝集试验滴度也在逐渐降低，末次随访滴度在1：80。
图1. 小蒲抗菌治疗前（A、B）和治疗后（C、D）腰椎MRI影像学检查结果对比
亮点回顾
隐球菌病是由隐球菌所引起的亚急性或慢性真菌病，鸽子或鸽粪中可携带该病菌，部分患者可问及明确的接触史。它主要侵犯中枢神经系统和肺，但亦可侵犯骨、皮肤和黏膜或其他内脏。隐球菌病呈世界性分布，近年来发病率随艾滋病患者人数增多而升高，而无明显真菌感染高危因素、免疫功能正常者中隐球菌病病例亦呈上升趋势。尽管粗略一看，小蒲是个身体一直挺健康的青年小伙，仔细分析，正细胞正色素性贫血，网织红细胞比例升高，胆红素轻度升高，Coomb’s试验示IgG ，C3 ，因此小蒲存在自身免疫性溶血性贫血，这为导致其免疫力低下的因素。
隐球菌病呈散发性分布，临床最常见的隐球菌感染累及部位是肺部和中枢神经系统，累及皮肤软组织和骨骼较为少见，并且骨骼的隐球菌病大多为全身感染的一部分，以骨突、颅骨及脊椎为多，关节很少受累，多继发于邻近的骨骼病变；小蒲这样的腰椎孤立的隐球菌感染病灶是比较容易漏诊误诊的。小蒲幸运地得到了及时的诊治，尽管由于不良反应和经济因素未以标准疗程进行治疗，但早期的个体化诊疗使隐球菌感染得以控制，在长期随访中均未出现复发。
相似的故事
无独有偶，郭阿姨经历了与小蒲类似的波折。67岁的郭阿姨平时在家做点农活，身体健健康康，却被一场疾病打破了平静。1年多前郭阿姨突然出现左侧背部疼痛明显，去医院检查先后发现左侧第7、9肋骨骨折、右肺上叶多发斑片状高密度灶和左肺下叶结节、左侧第7肋骨、T7椎体及左侧横突、椎板骨质破坏并软组织包块，被告知可能已四处转移的恶性肿瘤。接到晴天霹雳的郭阿姨和家人正在绝望时，又等到了一线希望：病理结果提示并非恶性肿瘤，而是肉芽肿性炎症（隐球菌感染可能）。
胸部CT：左侧第7肋骨、T7 椎体及左侧横突、椎板骨质破坏并软组织包块，双肺多发结节，考虑恶性肿瘤并肺内转移；T10椎体血管瘤；双侧胸膜局限性增厚
术后病理（背部肿物）：5小条组织灶性坏死伴组织细胞、多核巨细胞反应、肉芽组织纤维组织增生及淋巴细胞浸润，余查见少许骨骼肌组织，免疫组化：CD68（ ）、CKAE1/AE3（-）、CK7（-）、TTF-1（-）、Ki-67（ ）S占5%。特染：糖原-PAS（ ），结合免疫组化及特殊染色，考虑肉芽肿性炎症（隐球菌感染可能）。
图2. 郭阿姨入院前的胸部CT（可见肺部结节和椎体附近软组织包块）
图3. 郭阿姨背部肿块的穿刺组织病理
郭阿姨收入华山医院感染科，接受了详尽的病史问询和入院筛查。
入院病史采集、查体及检查检验
既往史
2013年曾饲养鸽子4月余。个人史及家族史无殊。
体格检查
T：37.5℃（入院期间检测患者腋温一直在37.3~38℃间波动），P：70次/分，R：20次/分，BP：150/90mmHg。
张口轻度受限，左背部近脊柱旁可触及4cm×5cm肿物，质稍硬，有压痛，局部皮肤无红肿、破溃。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏对称，颈抵抗不明显。两肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音，全腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，四肢活动自如，双下肢无水肿。
实验室检查
血常规：白细胞 5.08×10^9/L，中性粒细胞0.90，血红蛋白 96g/L，血小板 273×10^9/L。
血沉 41mm/h，C反应蛋白及降钙素原正常。
T-SPOT.TB阴性。
HIV抗体检测、RPR、TPPA均阴性。
肝肾功能及网织红细胞计数未见明显异常。
肿瘤标志物无异常升高。
免疫球蛋白、补体正常，自身抗体ANA 1∶1000阳性（均质型），dsDNA定量161.6 IU/ml轻度升高，核小体定量20.2 RU/ml轻度升高，余ANA抗体谱均为阴性。
T.B.NK: CD4 T淋巴细胞比例明显降低为0.05，CD4 T淋巴细胞绝对计数为7.87×10^6/L。
血隐球菌乳胶凝集试验1∶2560。
腰椎穿刺及脑脊液检查：压力260mmH2O，脑脊液白细胞 2×106/L，糖2.5 mmol/L，氯120 mmol/L，白蛋白429 mg/L，脑脊液隐球菌乳胶凝集试验1∶5，脑脊液真菌涂片、培养及血培养均阴性。
辅助检查
PET-CT（图3）：左侧颞下颌关节肿块伴下颌骨骨质破坏，左侧第6、7肋骨及T7椎体肿块伴骨质破坏（累及胸膜），PET示上述病变放射性摄取异常增高，SUV最大值27.1；右侧鼻咽部（SUV最大值5.2）、左上肺斑片结节影（SUV最大值2.6）、左肺门淋巴结FDG代谢增高（SUV最大值3.0）。
尽管血与脑脊液真菌涂片与培养阴性，结合郭阿姨入院全面检查时发现的血隐球菌乳胶凝集试验1∶2560，PET-CT中多发的软组织肿块和骨质破坏伴射性摄取异常增高（SUV最大值27.1），腰穿颅压增高、脑脊液乳胶凝集试验阳性（1:5）、肺部CT的炎症和结节、PET-CT上肺部及淋巴结轻度的代谢增高，考虑患者诊断为播散性隐球菌病可能大，累及部位包括背部软组织、多处关节及骨质（左侧颞下颌关节、下颌骨、左侧第6、7肋骨及T7椎体等），肺和脑膜可能亦为累及部位。
图4. 郭阿姨PET-CT见到的下颌、肋及椎体异常灶
朱利平教授和王璇医生给郭阿姨制定了抗真菌方案：两性霉素B（d1：5mg，d2：25mg 地塞米松1mg）qd ivgtt联合氟胞嘧啶1.5g qid po。治疗后郭阿姨体温逐渐恢复正常，背痛也明显缓解了。但随访时发现血肌酐逐渐上升至152μmol/L，因此治疗1个月后停用氟胞嘧啶，复查发现肌酐仍在继续上升时减停两性霉素B，累积剂量共815 mg，调整为氟康唑 400mg q12h ivgtt。随访血肌酐逐渐降至正常，2个月中的复查评估显示背部肿物逐渐缩小，王医生将治疗方案改为氟康唑400mg q12h口服及氟胞嘧啶1.5g qid口服维持，监测肾功能未再出现异常。治疗半年后，来门诊复查的郭阿姨告诉王璇医生，她的背痛完全好了，背上的肿块也摸不到了，张嘴咀嚼也不再费力了，目前继续复用氟康唑及氟胞嘧啶并随访中。
图5. 郭阿姨治疗期间随访胸部CT的动态变化A.治疗开始时;B.治疗2月余;C.治疗10月余
亮点回顾
正如前所述，隐球菌感染累及皮肤软组织和骨骼较为少见，由于它表现为软组织肿块、溶骨性病变，且常有多部位累积，其临床表现容易和肿瘤性疾病混淆，确诊的关键在于组织活检。
郭阿姨入院筛查时发现的结缔组织病（系统性红斑狼疮倾向）可能是她免疫低下的因素。入院病史采集时发现郭阿姨两年前的养鸽史，也印证了郭阿姨的危险因素。
播散性隐球菌病的治疗首选两性霉素B为基础，遗憾的是郭阿姨在使用两性霉素B的过程中出现了肾功能不全，但更换为高剂量氟康唑作为补救治疗后也取得了很好的疗效。
以上两个病例告诉我们，会看临床表现典型的疾病，会按照标准的方案治疗患者，是医生必备的基本功。到临床表现不典型的疾病能够识别，能够为患者制定个体化的治疗用药与疗程，才是难能可贵的本领。
来源：华山感染
编选自《翁心华疑难感染病和发热病例2017》
病例原作者｜朱浩翔 慕容北 吴杨荷 朱利平
《翁心华疑难感染病和发热病例2018》
王璇 鲁玉娟 王森 朱利平
病例编写｜张琪然 李发红
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