Warburg effect（瓦博格效应）

德国生理学家Otto.Warburg (O.H.Warburg,1883～1970)，早在1924年就提出一个观点，认为癌症的产生是由于细胞糖无氧酵解增强加上氧消耗量降低造成的。这个被称为瓦博格(Warburg) 假说或瓦氏效应。

癌细胞生长很快，过快的生长使得细胞经常处于一种缺氧状态，于是癌细胞就关闭了需要线粒体的有氧氧化，能量则是通过葡萄糖的无氧酵解提供的。这个和巴斯德效应相呼应，所谓巴斯德效应是说细胞代谢中无氧酵解的流通量依赖于线粒体提供的能量。Warburg假说或是Warburg效应是说当线粒体功能受损后，细胞则通过增强无氧酵解来提供能量，葡萄糖代谢至丙酮酸 (pyruvate)后不再通过线粒体的三羧酸循环进行有氧氧化，而是通过乳酸脱氢酶（LDH），转变成乳酸排出细胞。

Warburg 认为这个代谢的转变是引起癌症的原因，他因此获得了1931年的诺贝尔奖，但之后人们一直对这个假说有着无休止的争论。争论的焦点是这个代谢转变是癌症产生的原因还是癌细胞代谢改变的结果。

具体通路描述：

大多数细胞利用葡萄糖作为燃料来源。葡萄糖通过多步糖酵解反应形成丙酮酸。在正常的细胞中，多数丙酮酸进入线粒体，通过三羧酸循环被氧化并产生ATP，以满足细胞的能源需求。然而，在癌细胞或其他高度增殖的细胞中，糖酵解产生的大部分丙酮酸不会进入线粒体，而是在乳酸脱氢酶(LDH)作用下还原为乳酸。乳酸一般在缺氧条件下产生，但即使在氧气充足的条件下，癌细胞也会优先选择将葡萄糖代谢为乳酸，这个过程被称为“有氧糖酵解”或Warburg效应。癌细胞经常使用谷氨酰胺作为辅助燃料来源。谷氨酰胺进入线粒体，可用于补充三羧酸循环所需的中间体，或者在苹果酸酶的作用下，产生更多的丙酮酸。高度增殖的细胞需要产生额外的脂类、核苷酸和氨基酸用于制造新的生物大分子。多余的葡萄糖通过磷酸戊糖分流(PPS)途径产生核苷酸。脂肪酸是制造新生膜的关键。在胞浆中存在的ATP柠檬酸裂解酶(ACL)可使柠檬酸裂解产生乙酰CoA，用于合成脂肪酸。这个过程需要NADPH还原当量少，可以通过苹果酸脱氢酶的作用生成，也可以从PPS途径的多个步骤生成。丝氨酸和甘氨酸对于核酸，磷脂和蛋白质的合成很重要。

有几条不同的信号通路影响Warburg效应的发生。生长因子刺激通过RTK激活PI3K/AKT和Ras信号通路。Akt提高葡萄糖转运蛋白的活性，并通过激活包括己糖激酶和磷酸果糖激酶(PFK)在内的几个糖酵解相关酶来促进糖酵解。Akt催化的凋亡相关蛋白(如Bax)磷酸化使癌细胞抵抗凋亡能力增加，并通过促进线粒体己糖激酶(mtHK)附着到VDAC通道复合体而有助于提高线粒体外膜的稳定性。上游RTK信号传递到c–Myc会造成涉及糖酵解和乳酸产生的众多基因的转录激活。p53癌基因反式激活TP-53诱导的糖酵解和凋亡调节因子(TIGAR)，导致通过PPS途径产生的NADPH增多。

主要文献：

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We would like to thank Prof. Matthew G. Vander Heiden, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA for reviewing this diagram.

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