科学助跑ALK阳性NSCLC生存马拉松 沈毅弘教授讲解ALK治疗和科学管理

肺癌是影响国民健康的首个恶性疾病，随着靶向治疗的发展，驱动基因阳性的肺癌患者得到了显著的改善。其中，ALK融合被称为“钻石突变”，ALK抑制剂可以使患者获得长期的带瘤生存。

为了更好地帮助ALK患者科学管理自己的疾病治疗，找药宝典特邀浙江大学医学院附属第一医院呼吸与危重症医学科副主任沈毅弘教授为大家带来科普讲座。

现场访谈环节精彩内容　　　　　

找药宝典	我们刚才从沈教授的讲座中也可以发现二代药物相比一代药物有更多的优势，无论是在脑转移上，还是在安全性上，患者的获益是更多的，那对于正在使用一代药物的患者，什么情况下可以更换二代药物呢，我们有请沈教授为大家解答一下。

沈毅弘教授：这个问题其实是很多患者朋友也非常关心的话题，因为确实从头对头的临床研究数据来看，二代药物无论是塞瑞替尼，还是阿来替尼，和一代药物克唑替尼的头对头研究，都显示出了二代药物有更好的优势。

图1  中国获批的三个ALK抑制剂

像我在前面讲课片子中提到的，二代药物和一代药物相比，他有更强的靶点结合率，有更好的血脑屏障通透率，所以二代对疾病的控制水平，一定比一代药物会来得更有效，如果单纯从疗效来讲，我们更愿意推荐患者，患者也更愿意接受一个更好药物的治疗。

但前面说的，因为药物的选择，除了疗效需要我们考虑以外，药物的可及性、患者的经济支付能力、国家的医保支付政策，以及相应的不良反应可能都是我们需要去做考虑的问题，如果说这个病人已经是使用一代药物，能不能更换二代药物呢，是一个需要综合考虑衡量的问题。

图2  二代ALK抑制剂的特点

找药宝典	放疗是治疗肺癌脑转移的一种常用治疗方法，您刚才讲课中显示放疗对不同的ALK抑制剂产生不同的疗效影响，对于用过放疗患者的靶向治疗，再采用靶向治疗，临床上您是怎样决策的？

沈毅弘教授：放疗是肺癌治疗中非常重要的策略，无论是对于局部晚期的非小细胞肺癌，还是晚期的非小细胞肺癌，放疗在整个治疗的策略中，一定是扮演着非常重要的角色。那关于放疗和靶向联合使用的问题，其实一直以来都是非常有意思的话题，我们关心的是什么，我们关心的是放疗加靶向药，会不会引起不良反应的增加，尤其是间质性肺炎的增加。因为所有的靶向药我们都知道，它都存在着一定的引发间质性肺炎的风险，比如说这个EGFR突变的病人，我们去接受了吉非替尼治疗的话，从日本的数据来看，大概4%到5%的可能性会出现药物相关性的间质性肺炎，而放疗又会引起放射性肺炎，放射性肺炎本身就是间质性肺炎的一种，所以我们关心的是放疗加靶向药会不会引起间质性肺炎发生率的增加，会不会引起额外的不安全的事件，这是我们关心的第一个。

第二个，放疗加靶向药，会不会彼此影响疗效，这也是我们非常关心的话题。我们目前对于第一个话题，已经有比较明确的答案。放疗和靶向药是可以安全的同时使用，对于使用放疗和靶向引起间质性肺炎增加的忧虑，其实不会成为束缚我们用药的很大障碍，我们只要在仔细的监控下，放疗和靶向是可以同时来做一些合理的使用的，这是第一。第二个疗效会不会受影响，对于这个话题，总体来看现在还没有一些非常好的回答，但基于目前有的数据来看，我们发现化疗和靶向联合使用以后，它的疗效和单纯使用靶向药或者单纯使用放疗相比，都可以得到一定程度的提升，所以我们现在这个放疗和靶向的联合使用也是一个在努力探索的话题，但我们在ALK中，我们会看到非常有意思的问题。

因为前面我们讲到了，二代用药的时候我有阿来替尼可以选，也有塞瑞替尼可以选，这两个二代的ALK抑制剂和放疗相结合，它的疗效影响是不是完全一样呢？我们有一个小样本的研究，提供给我们一些比较有意思的小结论给我们，似乎放疗和阿来替尼做联合以后，阿来替尼的疗效是有所降低的；而放疗和塞瑞替尼做联合之后，塞瑞替尼的疗效是不会受到影响的。所以从这个小研究给我们的提示来看，如果这个病人可选的话，我更愿意放疗和塞瑞替尼做联合，而能避免的话，最好避免和二代阿拉替尼做联合。这些研究的证据都不是特别的充足，但提供的这些小小的趋势，是可以供我们参考一下。

图3  放疗影响阿来替尼颅内疗效

找药宝典	我们知道不同的ALK抑制剂有不同的不良反应谱，在临床上对于合并不同基础疾病的患者，对靶向药物的选择，您有哪些建议，比如说我们一个患者，他如果合并基础的肝脏疾病的话，是否需要个体化选择这个ALK抑制剂？

沈毅弘教授：这个也是一个非常有意思的话题，在一开始的药物选择原则的点评里，我谈到了对于不良应的耐受程度，以及对不同药物对不同不良反应的发生率，其实也是我们选药的一个非常重要考量出发点。我们现在看到了塞瑞替尼和其他相比，它有一些与众不同的特点，比如对于肝脏来说，我们讲药物可能会出现药物性的肝功能损害。从现有的几个ALK抑制剂来讲，从肝损害的程度来看，目前我们看到塞瑞替尼的肝毒性是最低的，所以如果这样的话，我们对一个本身有合并基础肝脏疾病的患者来说，在选用ALK抑制剂的时候，从降低肝毒性角度来讲，显然塞瑞替尼是一个更理想的选择。

图4  肝脏不良反应

同时对于心脏疾病，因为这个塞瑞替尼对QD间期的延长这种不良反应的发生概率，也是会比同类药物来说，相对更低，所以对于存在一些比较严重的、心律不齐的患者，或者一些比较严重的心脏疾病的患者，塞瑞替尼相对来说具有比较低的心脏毒性，可能对这样的患者选择塞瑞替尼也是一个比较理想的药物选择。因此根据患者不同的基础疾病情况选择不同的药物。

图5  心脏过缓

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