「PNAS」为何癌前细胞出现Warburg效应？原来是肿瘤微环境在进行自然选择

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作者：Cathy

导言：1931年，德国生理学家Otto Warburg因发现细胞呼吸氧化转移酶，荣获了诺贝尔生理或医学奖，他曾史无前例地在三个不同的领域三次被提名诺贝尔奖，著名的Warburg效应就是以他的名字命名。

Warburg效应是指，肿瘤细胞产生能量的方式极为特别：健康细胞依靠线粒体氧化糖类分子释放出大量能量, 而大多数肿瘤细胞则通过产能率相对较低的糖酵解作用为自身供能。这种作用机制不需要氧气也不需要线粒体参与。恶性，生长迅速的肿瘤细胞的糖酵解率通常比正常组织高达200倍。这种情况，即使在氧气充足的条件下也会发生。当时，Otto Warburg推测这种代谢变化是癌症的根本原因。

氧化磷酸化、糖酵解和有氧糖酵解(Warburg效应)的区别

但之后人们一直对这个假说有着无休止的争论。争论的焦点是这个代谢转变是癌症产生的原因还是癌细胞代谢改变的结果。

近日，莫菲特癌症研究中心的科学家对于Warburg效应与癌症的关系有了新的见解，他们的研究发现：恶劣的肿瘤代谢微环境会促使细胞出现Warburg效应。

这项研究于2021年1月19日发表于《美国国家科学院院刊》，题为“The harsh microenvironment in early breast cancer selects for a Warburg phenotype”。

正如近一个世纪前Otto Warburg的首次描述，Warburg效应产生能量的效率低得多，并且会产生有毒代谢废物。从那时起，关于进化选择使细胞出现Warburg效应的条件一直存在争议。

研究的第一作者，莫菲特癌症研究中心癌症生理学系的Mehdi Damaghi博士说：“ Warburg效应被误解了，因为当细胞能通过氧化磷酸化反应获得更多能量时，再去选择糖酵解途径是没有意义的。我们目前的研究通过定义存在于早期癌症中的微环境条件来深入这个问题的核心，这些微环境条件将对Warburg表型进行进化选择。这一点很重要，因为这些细胞更具侵袭性，很可能导致致命的癌症。”

为了更好地了解选择Warburg效应的条件和细胞表达这种代谢适应的机制，研究人员将非恶性细胞置于早期癌变过程中存在的恶劣肿瘤微环境中，即导管原位癌（DCIS）。

DCIS是乳腺导管内细胞不受控制生长的结果，也是可以诊断出乳腺癌的最早阶段。尽管DCIS被认为是非侵袭性的，但在少数情况下会导致浸润性癌症。该研究小组表明，这些条件选择了细胞来表达Warburg效应。

研究人员假设，DCIS中恶劣的肿瘤微环境中各种因素之间的复杂相互作用，例如低营养、低氧和高酸度，可能导致恶性前细胞表达Warburg表型，以便在这些不利条件下生存。

为了验证他们的理论，研究团队在12到18个月内使低糖酵解性乳腺癌细胞经受了这些不同的微环境选择压力（低氧、高酸度、低葡萄糖和饥饿）。在选择之后，分离出癌细胞的单个克隆，并对其代谢和转录组特征进行表征。

他们的结果表明，DCIS肿瘤微环境中的不良代谢条件导致这些癌前细胞通过转录重编程选择Warburg表型。特别是，研究人员发现，转录因子KLF4的激活和稳定能使癌细胞适应这种能在恶劣环境中生存的表型。

DCIS条件选择表达Warburg表型

该研究的通讯作者Robert Gillies博士说：“尽管在这个特定的细胞系中，KLF4显然是造成这种表型的原因，但我们推测不同的细胞系会利用不同的方法来解决这种对代谢适应的需求。我们称其为“功能对等”(functional equivalence)。同时，我们的研究已经清楚地表明，该表型是在恶劣的微环境条件下选择出来的。”

参考资料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2021-01-cancer-cells-survive-harsh-tumor.html

【2】https://www.pnas.org/content/118/3/e2011342118

【3】https://baike.baidu.com/item/%E5%A5%A5%E6%89%98%C2%B7%E6%B2%83%E4%BC%AF%E6%A0%BC/5377316?fr=aladdin

【4】https://baike.baidu.com/item/%E6%B2%83%E4%BC%AF%E6%A0%BC%E6%95%88%E5%BA%94

【5】https://zhuanlan.zhihu.com/p/137658326