【病案答疑】叶酸代谢基因突变，如何补充叶酸？
作者：万丽琴
编辑：吴 迪
审核：贾晶花 陈建明
陈建明精准保胎医生群11群庞医生问：
万老师：请问叶酸代谢基因突变如何补充叶酸？
万丽琴（广州市海珠区中医医院）答：
庞老师好！关于叶酸代谢基因突变女性围孕期如何补充叶酸，我从以下几个方面阐述，希望对您有所帮助。
一、叶酸缺乏的危害
叶酸（Folic Acid，FA）由蝶啶、对氨基苯甲酸和L-谷氨酸组成，也叫蝶酰谷氨酸。它是B族维生素的一种，也称为维生素B9，是一种水溶性维生素，是人体所必须的营养物质，对神经系统的发育有重要影响。人体内不能合成叶酸，需从食物中获取。而食物中的叶酸并不能被直接利用，需以还原型叶酸载体（PFC-1 ）吸收入细胞，在肝脏经二氢叶酸还原酶作用下生成具有活性的四氢叶酸酯。后者作为一碳单位的载体，主要涉及DNA的合成和甲基化两个重要过程。
新鲜的水果、蔬菜、肉类食品中虽然富含叶酸，但经长时间烹煮，可损失50%以上，故孕妇仅依赖日常饮食中摄入叶酸常常不能满足妊娠需要。1997年我国卫生部开始推荐围孕期女性统一补充叶酸，剂量为0.4mg/d。但在临床诊疗中发现，补充相同剂量的叶酸，患者的代谢或利用率不同，而引起这一现象的重要原因是个体的遗传差异。通过基因检测技术可早期发现不同个体对叶酸的吸收利用水平，从而筛查出容易引起叶酸缺乏的高危人群，实现个性化增补叶酸，以降低新生儿神经管畸形、先天性心脏病等出生缺陷，及反复流产、妊娠期高血压等妊娠并发症的发生。
图1：叶酸缺乏的危害
亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是叶酸-甲硫氨酸代谢途径中的关键酶，其基因位于人类1号染色体1p36.3位置。MTHFR对体内嘌呤、嘧啶的合成及DNA、RNA、蛋白质的甲基化具有重要作用，同时维持体内正常的同型半胱氨酸水平。MTHFR基因突变影响MTHFR的活性，进而影响叶酸代谢。目前，研究较为集中的是MTHFRC677T位点，MTHFR C677T基因具有遗传多态性，存在3种基因型：CC型（野生型）、CT型（杂合突变型）、TT型（纯合突变型），具体见下图。
图2：叶酸代谢基因分型
研究发现，MTHFR C677T基因突变与新生儿出生缺陷有一定关系。母亲如果为MTHFR纯合突变型（即TT型），则其生育神经管缺陷婴儿的风险升高2倍，生育唇腭裂儿的风险升高5.9倍；TT型母亲生育唐氏综合征患儿的风险升高2.6倍，生育先天性心脏病儿升高1.2倍。
此外，MTHFR C677T基因突变与心血管疾病（如脑卒中）有一定关系。MTHFRC677T发生基因突变，使叶酸代谢障碍，血中同型半胱氨酸浓度升高；高同型半胱氨酸易引起血液的高凝状态和增加血小板的聚集性，增加妊娠期高血压，反复流产等风险。
图3：体内叶酸代谢通路
2017年，中国妇幼保健协会出生缺陷防治与分子遗传分会围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南工作组发布《围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南》，指南中对于不同人群叶酸补充给出了以下建议：
1、无高危因素的妇女：
建议从可能怀孕或者孕前至少3个月开始补充叶酸，每日补充0.4mg或者0.8mg，直至妊娠满3个月。
2、有神经管畸形（NTDs）生育史的妇女：
建议从可能怀孕或者孕前至少1个月开始，每日补充4mg或者5mg叶酸，直至妊娠满3个月。
3、患有先天性脑积水、先天性心脏病、唇腭裂、肢体缺陷、泌尿系统缺陷、或有上述缺陷家族史，或一、二级直系亲属中有神经管缺陷生育史的妇女；患糖尿病、肥胖或者癫痫的妇女；正在服用增加NTDs风险药物（如卡马西平、丙戊酸、苯妥英钠、扑米酮、苯巴比妥、二甲双胍等）的妇女；患胃肠道吸收不良性疾病的妇女：
建议从可能怀孕或者孕前至少3个月开始，每日补充叶酸 0.8~1.0mg，直至妊娠满3个月。
4、居住在北方，尤其北方农村，饮食中新鲜蔬菜和水果食用量少，血液叶酸水平低；MTHFR 677位TT基因型；备孕时间短的妇女：酌情增加补充叶酸剂量或延长孕前补充时间。
叶酸代谢基因突变患者叶酸补充量参考见下表：
图4：叶酸代谢基因突变患者叶酸补充量参照表
5、对于高同型半胱氨酸血症妇女：
建议每日补充剂量至少5mg，直至血液同型半胱氨酸水平降低至正常后再考虑受孕，直至妊娠满3个月。同时口服甲钴胺0.5mg，一天三次。另外，也可以选择活性叶酸。
▲文中部分图片来源于网络
参考文献
魏海青，胡殿珍，郭燕：基因检测个体化补充叶酸防治早期流产的临床疗效观察［J］.临床医药文献杂志,2015,21(12):1998-1999.
张爽，鲁衍强，等：不同5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因型人群叶酸补服效果评价［J］.天津医药,2013,41(7):628-631.
贺宪民，张群，杨琦，等：亚甲基四氢叶酸还原酶和甲硫氨酸合成酶还原酶基因多态性研究［J］.中国计划生育学杂志,2010,1(172):13-18.
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