青云科普 | 马丁医生：乳腺癌分子分型，如何因对？
本文概要
1、什么是乳腺癌的分子分型
2、与分期等其他概念的区别
3、各个分型特点与应对策略
01
什么是乳腺癌的分子分型？
乳腺癌不是一种疾病，而是一群高度异质性的疾病的集合，不同患者肿瘤细胞的生长速度、转移倾向以及对药物的反应各不相同。提高乳腺癌疗效的一个关键环节就在于用合适的方式将乳腺癌分门别类，并使每一类患者接受最适合的治疗。目前我们广泛应用且成效显著的方式是根据分子水平上的标志物来对乳腺癌进行分类，即所谓分子分型。
乳腺癌分子分型最早由Charles Perou等于2000年前后提出，经过10年左右的发展形成了 “固有分型”（Intrinsic subtype）的体系。严格意义上的“固有分型”需要进行基因表达谱检测，成本高，周期长，因此在临床工作中我们通常使用几个免疫组织化学（简称：免疫组化）的指标进行替代分型，具体如表1。
表1 乳腺癌分子分型（临床病理替代分型）与针对性治疗策略
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与分期等其他概念的区别
1. 与TNM分期的关系
乳腺癌的分期与分子分型是两个完全独立的概念。分期旨在评价肿瘤“跑了多远”，最常用的是TNM分期系统，包含了T——肿瘤原发灶（肿瘤大小、对周围组织如胸壁、皮肤的侵犯）、N——区域淋巴结转移以及M——远处转移三个方面。分子分型则是进行分类，包含的信息包括肿瘤“跑的有多快”，肿瘤细胞“害怕”什么样的治疗等。任何分子分型的肿瘤如果不及时就医，均有可能发生全身转移，发展为难以治愈的晚期乳腺癌。相反，若能做到及时发现、规范治疗，任何分型的乳腺癌都有很大概率获得根治。
2. 与组织病理学分类的关系
在报告中常看到“非特殊类型浸润癌”，“浸润性小叶癌”等概念。这是另一种对乳腺癌进行分类的方式，主要依据是显微镜下肿瘤细胞的病理学形态或者特征。制定治疗方案的时候我们仍然是以分子分型为主要依据，但针对一些特殊的组织病理类型我们也会有差异化的处理。比如一个少见的特殊类型乳腺癌——腺样囊性癌通常是三阴性乳腺癌，但预后较好，早期发现则并不需要化疗，这和大多数三阴性乳腺癌的治疗方案有所不同。
3. 与乳腺癌组织学分级的关系
与组织病理学分类一样，组织学分级也是在显微镜下对乳腺癌病理形态评估的结果，但重点不是进行分类，而是在一定程度上反映肿瘤的“恶性程度”，是重要的预后标志。组织学分级和分子分型是不同概念，但有一定相关性，如HER2阳性和三阴性乳腺癌组织学分级通常较高。
03
各个分型特点与应对策略
1. 腔面型乳腺癌
这一类乳腺癌的特点是雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）阳性，因此也称为激素受体阳性乳腺癌。腔面型乳腺癌是临床上最常见的一群，占所有乳腺癌的60%到70%。雌激素是这类乳腺癌生长的必需“养料”，因此特异的治疗策略是阻断雌激素下游的信号，或者减少人体产生的雌激素，也就是所谓内分泌治疗。
腔面型乳腺癌可以进一步细分为腔面A和腔面B型。腔面A型乳腺癌雌激素、孕激素受体均高表达，Ki-67指数较低，且不伴有HER2过表达，肿瘤生长慢，预后最好。腔面B型乳腺癌通常肿瘤生长会更快，恶性程度更高，治疗策略如化疗方案的选择会相对更激进。除了腔面A、B型的区分，现在临床上还有其他一些新兴的工具如21基因、70基因检测等，可以进一步帮助判断患者是否有必要在手术和内分泌治疗基础上进一步接受化疗。
2. HER2阳性乳腺癌
HER2阳性乳腺癌是以HER2的过表达或者基因扩增为核心特征的一群乳腺癌，约占全部乳腺癌的15%。这类乳腺癌增殖速度快，容易发生转移，曾是预后最差的一类乳腺癌群体。二十一世纪以来，以曲妥珠单抗（赫赛汀）为代表的抗HER2靶向药物的问世已经彻底改变了HER2阳性乳腺癌的治疗原则，形成了手术、化疗、靶向治疗相结合的治疗模式。新型的抗HER2靶向治疗药物如帕妥珠单抗，吡咯替尼等还在不断涌现，即使是疾病分期较晚的HER2阳性乳腺癌患者也有机会通过规范的靶向治疗获得长期的疾病控制。
3. 三阴性乳腺癌
三阴性乳腺癌是临床上雌激素受体、孕激素受体均为阴性，且不伴有HER2过表达的乳腺癌的统称，约占全部乳腺癌15%左右。这群肿瘤普遍增殖快，容易在术后早期出现复发转移，且缺乏特异性治疗靶点，因此仍是目前临床治疗的难点。三阴性乳腺癌是一个异质性极高的群体，近年来复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队开展了一系列研究，建立了三阴性乳腺癌的“复旦分型”，并在此框架上针对性开展精准治疗，目前已在“无药可用”的多线治疗失败后的三阴性乳腺癌中取得了重要突破