结核病的临床治疗现状

全球每年约九百万新增结核病例，同时又有两百万结核死亡病例。其中结核与艾滋共患患者约占结核病的15%，并占据全球结核病死亡病例的四分之一。结核-艾滋共患能够促使HIV病毒的复制，反过来又能增加结核病的感染风险。

结核病的难以治愈主要是由于结核分枝杆菌具有的非复制期静止状态（nonreplicatingpersistent state）。抗生素对于快速发展的复制期的结核病菌非常有效，但非复制期静止状态的结核分枝杆菌却表现出表型耐药，这不是由于细菌基因的改变而是他们呈现的非代谢状态。通过结核细菌带来的机体损伤就可以判断结核菌的代谢状态。研究表明，结核分枝杆菌至少存在四种亚状态，而这四种亚状态分别需要不同的药物来治疗。对于快速增长期的结核菌可以用异烟肼（INH）来杀死，间歇性爆发代谢的可以用利福平（RIF）来治疗，对于低代谢率的结核病菌是由于处于酸性和缺氧环境中，可用吡嗪酰胺（PZA）治疗（见figure. 1），但对于休眠期的结核菌，当前却无有效的治疗办法。研究人员至今也难以理解结核分枝杆菌的这些复杂的状态，这也增加了抗结核药物的研发难度。

Figure.1 一线和二线治疗药物结构

当前临床采用的药物治疗方案就是初期两个月的治疗期内采用异烟肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇的四药联用方案（见Table 1）。紧接着的进入采用异烟肼和利福平联合用药的四个月的持续治疗阶段，在联合用药方案中，四个药物的所扮演的角色分别简言之就是：异烟肼在药物治疗的前两天内杀死体内95%的结核菌，控制结核病情的发展，随着体内高活跃期病菌的杀灭，异烟肼相较于其他抗结核药物的优势就会消失，此时，利福平开始扮演重要的抗结核角色，它能够控制体内低代谢强度的病菌，控制病情的恶化。而此时仍需要异烟肼来控制对利福平耐药的发生。正如前文提到的因处于厌氧和酸性环境而自身处于偶发性高强度代谢的的病菌来讲，吡嗪酰胺是这个联合用药方案的中重要的组成部分。使用吡嗪酰胺能够使原先的9-12个的治疗期缩短至6个月。

对于异烟肼和利福平均耐药的菌株，研究人员称之为多药耐药（MDR, multidrug-resistant）。存在多药耐药现象的病人往往死亡率较高。尽管部分多药耐药病人可以用其他一线治疗药物来治疗，但更多的是采用二线药物治疗。这些药物往往抗菌活性一般并且需要长期使用（见Figrue . 2）。对于多药耐药，世卫组织推荐的治疗药物包括：阿米卡星（amikacin）乙硫异烟胺（ethionamide），氟喹诺酮类药物（如莫西沙星，moxifoxacin）和吡嗪酰胺。小鼠模型表明，这些二线药物需要九个月的时间来杀灭肺部和脾脏部位的病菌，而采用利福平，异烟肼和吡嗪酰胺联合用药则只需要六个月。近年来又出现的广泛耐药（extensively drug-resistant TB ，XDR-TB）是指多药耐药中至少对于六种二线治疗药物（氨基糖甙类，多肽类，氟喹诺酮类，硫代酰胺类，环丝氨酸和对氨基水杨酸）种的三种产生耐药作用的菌株。部分地区，20%的多药耐药（MDR-TB）是广泛耐药，这也增加了结核病流行的风险。

Figure. 2 一，二线治疗药物

在结核病领域，由于四分之一的结核病死亡病人同时患有艾滋，因此抗结核药物的研发需考虑与治疗艾滋的抗病毒药物的联合使用。此时又需要进一步考虑免疫低下条件下，药物的毒性，副作用和药代动力学性质。例如，利福平能够促进P450酶系对于抗病毒药物的代谢，减少肺部药物的浓度。由于大多数结核疫情往往是发展中国家，药物价格的低廉也是一个重要因素。

参考文献：J. Med. Chem. 2011, 54,6157–6165

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