抗病毒药物研发与国内批准情况
2019年末爆发的新型冠状病毒肺炎，引发了全民对病毒，抗病毒药物以及病毒防控知识的关注。本文从药物研发的角度，简要介绍了病毒知识，抗病毒药物的研发与国内批准情况，希望能够帮助各位同仁了解病毒与抗病毒药物，更好的保护自己和家人。
只争朝夕，共渡时艰
1. 病毒
病毒是由核酸分子(DNA或RNA)与蛋白质构成的微小有机体，不具有细胞结构，自身酶系不健全，需要寄生在宿主细胞内利用宿主的代谢系统进行增殖[1]。
1.1 病毒的结构与组成
完整的病毒由核酸和蛋白质组成的衣壳组成。部分病毒在衣壳外面，还有一层由蛋白质、多糖和脂类构成的“包膜”(图1)[2]。
图1. 病毒的基本结构
病毒利用脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)作为遗传物质，病毒遗传信息的传递遵循基本的中心法则，但核酸复制方式更多样化[3](图2)。病毒的核酸链可以是正义链或反义链，以RNA病毒为例，正义链RNA可以直接利用宿主的翻译工具进行翻译。反义链RNA则需要利用RNA聚合酶合成正义链RNA后，才能够进行翻译。
图2. 遗传物质传递的中心法则
逆转录病毒，如艾滋病病毒(HIV)，RNA不进行自我复制，进入宿主细胞后，RNA经逆病毒自带的逆转录酶合成DNA，DNA可以被病毒自带的整合酶整合至宿主细胞的DNA内，使宿主终生感染以传递病毒的遗传物质[4]。
病毒衣壳的形状可以作为区分病毒形态的基础，病毒的形态一般为球状、杆状、冠状、丝状等。不同类型病毒的形状和大小各异，大多数病毒的直径在10 nm～300nm。病毒可以通过细菌滤器，无法在光学显微镜下观察，需要通过电子显微镜观察(图3)[2]。
图3. 细胞、细菌与病毒的体积比较[5]
1.2 病毒的分类与命名
病毒的分类方法包括国际病毒分类委员会(ICTV)法与巴尔的摩法，ICTV法的分类依据为病毒的抗原与生物特性，巴尔的摩法则基于病毒mRNA的生成机制进行分类[6,7]。人们通常按照病毒形态、感染对象、发现地点、疾病名称、病毒抗原的类型等对病毒进行命名。
1.3 病毒的增殖
病毒利用宿主细胞内的代谢工具来合成自身的拷贝并完成病毒组装。病毒的宿主细胞可以是细菌(噬菌体)，植物细胞(烟草花叶病毒)与动物细胞。不同的病毒之间的复制和入侵机制不同，一般复制过程包括特异细胞受体吸附、入核、复制、转录、翻译、组装、释放七个阶段(图4)[2]。
图4. 病毒的自我复制过程[8]
1.4 病毒的危害与防控
表1. 人类常见致病性病毒的核酸类型
病毒感染是世界上最主要的传染性疾病，目全球每年死于HBV、HCV、HIV的人数分别约为60、50和200万人[9]。通常情况下，机体被病毒感染能够引发免疫应答，从而消灭入侵的病毒(除艾滋病外)。疫苗的研制就是利用了灭活病原刺激机体后，可发生免疫应答产生特定抗体的特性。
病毒结构简单，基因突变率高，突变方式多。除一般的突变方式外，两种不同的病毒株间，可通过基因重排形成新的病毒(图5)。带有优势基因的新病毒如果有致病性，将可能导致瘟疫的发生。病毒易突变性使得病毒性传染病的防控具有很大难度。
图5. 病毒间的基因重排过程
病毒的流行病学是医学研究中的一个分支，主要是研究基于人的病毒的传播途径和对病毒感染的控制方法。不同类型的病毒采用不同的传播方法，如飞沫传播、气溶胶传播、蚊虫叮咬、体液交换、直接接触与母婴传播等。现阶段，预防疫苗的接种、抗病毒药物的使用与阻断病毒传播的隔离与消毒是控制病毒传播的有效手段。
2. 抗病毒药物的发展
抗病毒药物的研发是药学研究领域中的一个分支。从1963年人类研制第一个抗病毒药物碘苷获批以来，随着学界对病毒研究的深入，抗病毒药物的研发也得到了迅速的发展[10,11] (图6)。学界专注于针对常见病毒的药物研究，但对于急性病毒感染(SARS，MERS，2019-nCoV)的病例，没有特异性抗病毒药物。对于突发疫情，一般会采用干扰素和广谱抗病毒药利巴韦林进行治疗。
图6. 抗病毒药物研发的里程碑
目前全球已有90余种药物上市，数以千计的先导化合物处于研究阶段[10]。中国已有82种抗病毒药物与60种疫苗被批准上市(附表1与附表2)。
2.1 抗病毒药物研发的难点
抗病毒药物研发的难点，一方面在于病毒本身的特殊性，另一方面在于学界对抗病毒活性分子的作用机制还不清晰。病毒需要寄生于宿主细胞进行复制增殖，抗病毒药物难以不伤害宿主细胞直接杀灭病毒，药物大多存在副作用大、易出现耐药性以及不能彻底清除病毒等缺陷。
病毒结构简单，突变率高，突变方式多样，传代速度快。尽管大部分基因突变是无意义的，但小部分突变导致的编码蛋白的结构与功能性的改变就可能产生进化性的优势。如病毒产生对抗病毒药物的耐药性，或使抗体无法识别病毒表面变异后的抗原决定簇，从而导致疫苗失效等[11]。
图7. 抗HCV病毒药物索磷布韦
2.2 抗病毒药物的类型与研发策略
Clercq等详细回顾了1963年～2016年抗病毒药物的发展历程[10]。学界对HIV的研究极大推动了抗病毒药物的发展，脱氧尿苷类、核苷类、焦磷酸盐类、无环鸟苷类、聚合酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、血凝素抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、HCVNS5B抑制剂、干扰素等抗病毒药物相继上市[12,13]。
抗病毒药物的研发策略主要有：①对已上市药物进行结构改造和优化；②针对已有靶点，借助计算机辅助设计，发现新型结构药物；③寻找新的靶点与先导化合物；④从临床用药中发现药物新的适应症，即老药新用[12]。
2.3 国内常用抗病毒药物
国内生产的抗病毒药物多为仿制制剂，研发水平与国际差距较大。近几年，随着药品审评速度加快，药品可及性的问题得到了极大改善，全球重磅的抗病毒药物在国内均有销售(表2)。
表2. 国内常用抗病毒药物
3. 国内抗病毒药物的批准情况
现阶段，国内已有81种抗病毒药物与60种疫苗被批准上市(附表1和附表2)[13]。在抗病毒药物中，化学药品共计77种(包括苦参总碱、穿琥宁、天琥宁、炎琥宁、莪术油、黄芩苷、叶绿素铜钠等)，生物制品4种(溶菌酶、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、出血热诊断红细胞)。
药物利巴韦林、吗啉胍、阿昔洛韦、苦参总碱与更昔洛韦及其相关制剂的生产厂家较多(表3)，利巴韦林作为广谱抗病毒药(对HCV，RSV和Flu有效)生产企业最多，共计455家。从表3中可以看出，国内企业生产品种多为30年前的老品种，以抗HSV产品为主。
表3. 国内生产企业较多的抗病毒药物
2017年～2019年期间，合计有21个品种在中国获批上市，2018年国内批准10个抗病毒药物上市，以抗HIV与抗HCV产品为主(表4)。其中，国际制药企业百时美施贵宝、艾伯维和吉利德的获批产品数量较多，获批产品数分别为2个、3个和7个。国内企业浙江歌礼药业生产的1类抗HCV药物达诺瑞韦与前沿生物药业生产的1类抗HIV药物艾博韦泰获批上市。2020年2月，北京凯因格领生产的1类创新药盐酸可洛派韦胶囊(商品名：凯力唯)获批上市。
表4 2017年～2019年期间中国获批的抗病毒药物
在2019年全国四省(北京、山东、海南与江苏)销售排名前20名的抗病毒药物中，药物类型以抗HBV，Flu，HIV，RSV，HSV与HCV药物为主。我国乙肝病患较多，抗HBV药物销量占比较大。其中，销量最多的抗病毒药物为抗HBV药物恩替卡韦(8.1亿元)，其次为抗Flu药物奥司他韦(6.1亿元)。替诺福韦二吡呋酯(2.1亿元)、帕拉米韦(1.4亿元)、炎琥宁(1.3亿元)与苦参总碱(1.3亿元)的销额均过亿(表5)。
表5. 2019年四省销量最多的抗病毒药物*
*四省包括北京、山东、海南与江苏
老药利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦在国内市场仍占有一定的销量。干扰素是一类直接作用于宿主HAAs(host-acting antivirals)的药物，通过修饰宿主因子或通路，干预或影响病毒复制。作用机制不同于直接作用于病毒组分的DAAs(directly acting antivirals)药物。默沙东和罗氏生产的干扰素在国内销售良好。
国内企业研究基础薄弱，国际公司吉利德、葛兰素史克、罗氏、百时美施贵宝、艾伯维、诺华在抗病毒药物研发领域处于领先地位。中药抗病毒药物尚没有得到广泛关注。
吉利德科学公司于1987年成立于美国，现有11个产品在中国获批，主要用于治疗艾滋病与肝病。药物索磷布韦于2013年首次在美国上市，是第一个可以清除HCV的药物。索磷布韦上市后，公司又继续推出3个索磷布韦复方制剂。相关产品目前在国内均已批准上市。
表6. 吉利德科学公司中国获批产品信息
4. 新型冠状病毒简介
2019年末在国内爆发了由新型冠状病毒(2019-nCOV，novel CoronaVirus)导致的新型冠状病毒肺炎(Novel Coronavirus Pneumonia，NCP)。2019-nCOV是一类带包膜的正义链RNA的病毒，与SARS和MERS同属冠状病毒属，与SARS基因同源性为85%。病毒通过结合人类口鼻腔中粘膜细胞血管紧张素转化酶-2(ACE-2)受体入侵宿主细胞，导致机体发生炎性反应(主要在呼吸系统)[14,15]。近日，ICTV公布新型冠状病毒(2019-nCoV)的正式分类命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2)。而世界卫生组织)同日宣布，由这一病毒导致的疾病的名称为COVID-19。
目前，尚无特异性的抗2019-nCoV药物。老药新用和计算机辅助药物设计是现阶段抗2019-nCOV药物研发的主要策略。
根据在治疗SARS与MERS中得到的经验，《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》中推荐了洛匹那韦利托那韦片，干扰素与利巴韦林作为治疗药物。
洛匹那韦利托那韦片是艾伯维公司研发的用于治疗艾滋病的蛋白酶抑制剂类药物。此次推荐使用洛匹那韦利托那韦片的原因在于，一项针对MERS的体外和动物研究结果表明，洛匹那韦利托那韦片和干扰素联合使用可能对MERS感染有效[16]。
吉利德公司研制的RNA聚合酶抑制剂瑞德西韦[17]，2018年开展过抗埃博拉病毒感染的临床试验[18]。该药物在体外和动物研究中展现出对SARS和MERS的抑制作用，对NCP的临床试验现正在中国进行中。除此之外，另有法匹拉韦、加利地韦、阿比朵尔等药物的临床研究也在进行中[19]。
结语
对于新型急性病毒感染，目前没有特异性的药物能够治疗。使用广谱抗病毒药物和阻断病毒传播的隔离与消毒手段是目前控制病毒传播最有效的手段。老药新用和计算机辅助药物设计是抗急性病毒感染药物的一般研发策略。通过对冠状病毒的共性靶点的持续研究，未来将有机会研发出广谱的抗冠状病毒药物。
人类和病毒之间的战役会一直持续下去。在直面病毒的战斗中，人类也取得了一系列成绩：索磷布韦治愈病毒性肝炎，抗病毒药物与疗法的多样化都给了人类以胜利的希望。学界会持续开展抗病毒药物的相关研究，为治疗病毒性疾病与应对突发的急性病毒感染做好准备。同时，希望社会各界能对抗病毒药物的研发给予关注。
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