Buchwald−Hartwig胺化

芳香胺是化学中的基本产品和分子砌块，对制药和农化工业具有重要意义。芳香胺的合成传统上依赖于不同的策略，例如先硝化后还原、含有活化基团的底物的亲核芳香族取代，或是铜介导的胺和芳基卤化物的乌尔曼偶联。

虽然这些转化策略是可行的，但所有这些合成方法都显示出有限的官能团耐受性。硝化虽然是一种经济、成熟的技术，但在芳香胺的整体合成中存在着步骤经济性差的问题。亲核芳香族取代需要芳香族底物上的强活化吸电子基团才能实现反应活性。Ullmann反应可能需要高达化学计量比的铜以及相当高的温度。

因此，无论是从学术角度还是从工业角度来看，温和的胺化替代方案都具有特别的商业和研究价值。必须指出的是，我们近年来在这一领域取得了巨大进展，特别是随着Chan−Evans−LAM的改良和由Ma开发的催化系统，大大降低了催化剂的负载量和温度。

钯催化的碳−氮键的形成，现在通常被称为Buchwald−Hartwig胺化，极大地改变了这一化学领域的进展，它也是制药和农化工业中应用最广泛的转化之一。

1983年，Migita报道了关于钯催化的芳基溴化物和锡酰胺的偶联反应。1994年出现了两份独立的报告，一份由Hartwig小组研究，主要包括该反应的反应中间体和催化物种；另一份由Buchwald小组提出，他们描述了一种改进方法，避免了分离有毒并且空气敏感的锡酰胺。

Hartwig的早期研究建立了使用三芳基膦型配体的一般机理。将Pd(0)物种I氧化加成到芳基卤化物底物中，得到了类型II的二聚体物种。胺的配位显著增加了其酸性，允许其经过还原消除，得到芳基化胺产品和再生的Pd(0)催化剂I。

Hartwig开发的双齿配体CyPF-tBu和Buchwald开发的联芳基膦配体家族，如BrettPhos和RuPhos，现在仍然是标准的高效配体，它们都可以商业化。

如今，在相对较低的温度和催化剂负载下，甚至在百万分之数量级，也可以将很多(杂)芳基(假)卤化物与胺、酰胺和N-H杂环进行C-N偶联。作为这种化学稳定性的额外证明，我们还可以使用更具挑战性的氮源，如氟烷胺，甚至氨作为偶联底物。

下面给出一些实验室的最新进展：