化学“开关”引发阿尔茨海默病相关蛋白质毒性

研究人员发现某些氨基酸上的二硫键可以稳定 tau 蛋白并导致其积累，这种影响随着氧化应激的增加而变得更糟。

《EurekAlert》网站6月26日消息

东京都立大学（Tokyo Metropolitan University）的研究人员发现，一种称为 tau 蛋白的关键蛋白质的特定化学特征可能会导致它在大脑中积聚并引发阿尔茨海默病等疾病。他们发现某些氨基酸上的二硫键可以稳定 tau 蛋白并导致其积累，这种影响随着氧化应激的增加而变得更糟。识别触发 tau 蛋白积累的化学靶点可能会带来突破性的治疗。

研究于近日发表在《人类分子遗传学》（Human Molecular Genetics）杂志上。

研究于2021年6月17日发表在《Human Molecular Genetics》（最新影响因子：5.101）杂志上

Tau 蛋白是生物细胞健康功能的关键。它有助于形成和稳定微管，这些细丝在细胞内部纵横交错，以帮助保持它们的结构刚性，并提供在细胞器之间分子穿梭的“高速公路”。然而，当它们形成不正确时，它们会积聚并形成粘性团块。在大脑中，这些聚集物会阻止神经元的放电，并导致广泛的神经退行性疾病，称为 tau 蛋白病（tauopathies），其中之一是阿尔茨海默病。非常重要的是，科学家们找到了将 tau 从细胞功能不可或缺的部分转变为致命病理的“开关”。

由东京都立大学的 Kanae Ando 副教授领导的团队一直在使用果蝇等模型生物来揭示 tau 蛋白的特定特征如何导致其停止正常工作。果蝇可以通过基因改变来表达与人类相同的 tau 蛋白。通过系统地修改部分 tau 编码基因，他们一直试图查明突变 tau 蛋白的某些特征如何影响它们的行为。

在他们最近的工作中，他们发现在两个不同位置（C291 和 C322）中被称为半胱氨酸的蛋白质中氨基酸残基的改变对 tau 蛋白的数量和毒性有显着影响。在进一步的突破中，该团队确定了导致它们对正常细胞功能产生毒性的特定化学特征，即由这些半胱氨酸基团形成的二硫键。当细胞置于活性氧含量升高的环境中时，tau 蛋白的毒性积累变得更糟，因为半胱氨酸上的硫醇基团被氧化形成二硫键。氧化应激升高的生化环境与 tau蛋白病患者相似。抗氧化剂的共同表达来抵消这种影响，有助于自然过程清除 tau 蛋白，从而显着降低 tau 蛋白水平。

该团队希望确切了解哪些化学基团导致 tau 毒性可能会导致减少或防止 tau 蛋白积累的新疗法，从而帮助世界各地的 tau 蛋白病患者。

东京都立大学

参考文献

Source：Tokyo Metropolitan University

Toxicityof protein involved in Alzheimer's triggered by a chemical 'switch'

Reference：

TaroSaito, Tomoki Chiku, Mikiko Oka, Satoko Wada-Kakuda, Mika Nobuhara, ToshiyaOba, Kanako Shinno, Saori Abe, Akiko Asada, Akio Sumioka, Akihiko Takashima,Tomohiro Miyasaka, Kanae Ando, Disulfide bond formation inmicrotubule-associated tau protein promotes tau accumulation and toxicity invivo, Human Molecular Genetics, 2021;, ddab162,https://doi.org/10.1093/hmg/ddab162