【综述】三叉神经痛的放射外科治疗：发展现状

《Neurological  Science 》杂志2019年5月刊载[40(Suppl 1):153-157.]意大利Fondazione IRCCS Istituto Neurologico C的Marchetti M , Pinzi V , De Martin E ,等撰写的综述《三叉神经痛的放射外科治疗：发展现状Radiosurgery for trigeminal neuralgia: the state of art.》( doi: 10.1007/s10072-019-03814-6.)。

三叉神经痛(TN)是一种慢性、发作性、致残性的面部疼痛综合征。这是一种相对罕见的疾病。尽管如此，由于疼痛的强度，三叉神经痛可能对许多病人产生巨大的影响。值得庆幸的是，大多数病人只要服用药物就可以获得良好的止痛效果。过去，外科手术是所有耐药的三叉神经痛的真正治疗范例。在这种背景下，放射外科(RS)是一种相对较新的治疗方式。放射外科治疗的有效性和安全性在今天已被广泛接受，该项技术可以提供给许多患有耐药性三叉神经痛的患者。尤其是,当病人不是理想的适合开颅手术的患者,或为老年患者,当明确的神经-血管冲突并不明显时，这样治疗是对的。本综述简要分析了放射外科手术的实际适应证，以及作为大家承认的预后因素。并探讨了三叉神经痛的发病机制和三叉神经痛放射外科治疗疗效的基本原理。描述了一些技术方面，包括靶区选择和处方剂量，这些都随着时间的推移而发生了很大的变化。综上所述，本综述支持认为三叉神经痛（TN）是一种复杂疾病，放射外科是一种有效且相对较新的治疗方式，丰富了这些病患者的治疗设备。为了优化放射外科的结果，必须正确选择患者。三叉神经痛(TN)是一种慢性、发作性和致残性的面部疼痛综合征。公元2世纪，卡帕多西亚（ Cappadocia）的 Aretaeus首次对其进行了描述。尽管如此，将三叉神经痛(TN)作为临床实体进行最早描述可以追溯到17世纪，是由Leopoldina帝国自然科学院的秘书Drs. Fehr和Schmidt以及著名的哲学家John Locke所提供。1756年晚些时候，法国外科医生Nicholas André创造了术语“tic douloureux（痛苦的痉挛）”来描述三位接受神经切除术的三叉神经痛患者。1773年，John Fothergill描述了三叉神经痛的典型特征，包括其发作性（paraxysmal)的性质以及相关的触发因素(如进食、说话或触摸面部）。流行病学三叉神经痛（TN）是一种罕见的情况。每年发病率约为4.3 人/ 10万。一般来说，女性比男性更常会受到影响。按年龄调整的(1980年美国总人口)，女性发病率(5.9)明显高于男性(3.4)。与此无关的是，随着年龄的增长，女性和男性的年发病率显著增加，因此，三叉神经痛（TN）是老年人最常见的头颅疼痛之一。大多数的特发性病例发生在50岁以后，即使他们可能在20多岁或30多岁就出现，而在儿童中却很少见。常见的三叉神经痛病例很少报道；但多数患者为散发性疾病。病理生理学三叉神经痛（TN）的确切致病机制仍有待全面定义。一般来说，一个混合的周围性和中心机制涉及到解释的疼痛的起源。在绝大多数病例中，三叉神经痛可能与神经血管冲突(通常发生在后根进入区附近，[near the dorsal root entry zone, REZ]，据报道，超过80%的经典TN患者存在这种情况。从这个意义上来说，血管对神经的撞击可能导致脱髓鞘和疼痛的发生。另一方面，三叉神经痛和癫痫发作之间的相似性以及实验模型都支持疼痛中枢性起源的假说（the hypothesis of a central origin of the pain）。临床特征和分类根据头痛疾患国际分类第3版(ICHD-3) 对三叉神经痛的（TN）描述，典型的三叉神经痛（TN）的特点是沿三叉神经分支支配区域在患侧面部以电击样的方式发生(短期)发作性疼痛(第II与第III支更为频繁)。没有相关的麻木(一般没有神经系统障碍)，可以确定特定的触发点。与ICHD定义一起，Burchiel分类法提供对不同形式的三叉神经痛的实用分类。表1报告了Burchiel分类。表1报告根据Burchiel 分类的不同三叉神经痛类型的定义Burchiel 分类症状定义特发性1型锐性的、枪击样的、电击样的，阵发性疼痛2型酸痛，搏动性，烧灼感，50%为持续疼痛三叉神经损伤三叉神经神经性疼痛意外（面部创伤；口腔手术；三叉神经神经性疼痛；耳鼻喉手术；颅底手术；后颅手术；或卒中）三叉神经传入性疼痛有意的(神经切断术；神经阻滞术；三叉神经传入性疼痛神经切断术；髓核切除术；神经束切断术；或其他切除神经的措施）症状性三叉神经神经性疼痛与多发性硬化有关带状疱疹性神经痛起因于面部发生带状疱疹不典型面部疼痛心因性疼痛障碍

膝状神经节神经痛(GeN)和舌咽神经神经痛(GPN)是不同的面部疼痛,具有不同的临床特征和治疗影响，要和三叉神经痛相鉴别。膝状神经节神经痛(GeN)的特点是感觉耳朵深处偶发的刺痛（episodic and lancinating pain felt deep in the ear）,而舌咽神经神经痛(GPN)涉及扁桃体区域或喉咙痛,通常由说话或吞咽引起。治疗方式三叉神经痛（TN）的治疗策略包括药物治疗、外科手术和放射外科治疗；然而，一线治疗是药物治疗。卡马西平(CBZ)对80 - 85%的患者有显著的控制疼痛的作用。考虑到二线药物，至少90%的患者必须被认为对药物有反应；不幸的是，从长远来看，有许多患者会有耐药。微血管减压术(MVD)和经皮神经根切断术(TRZ)和经皮微挤压术(PMC)都是定义明确的外科治疗方法。对于经MR成像显示有明显神经血管冲突的年轻患者，微血管减压术(MVD)因其远期疗效而被考虑。虽然随机试验没有在文献中出现，但最近一项关于微血管减压术(MVD)的系统综述显示，83%的患者疼痛完全缓解。此外，微血管减压术(MVD)是唯一一种能长期控制疼痛的手术(10年70%)。经皮穿刺治疗的疼痛控制率非常高(高达90%)；遗憾的是，在治疗后的第一年，疗效降低。放射外科治疗应用放射外科(RS)治疗三叉神经痛（TN）可以追溯到20世纪50年代。当时，Leksell，首次使用立体定向放射外科治疗人类的半月神经节，取得了令人鼓舞的结果。目前，立体定向放射外科技术是得到确认的治疗三叉神经痛的选项，系列研究报道证实这种方法的有效性和安全性。指证最近，有人提议对耐药的三叉神经痛（TN）的患者(或在患者出现相关药物相关副作用的情况下)，进行放射外科治疗，特别是在没有其他主要适应证(即神经与血管的冲突)的情况下。对于不适合手术的患者和老年患者，(也包括有神经血管冲突的MR证据的患者)，必须始终考虑进行放射外科（RS）治疗。患者的偏好也可加以考虑。Burchiel分型1型(或典型的)和2型是使用放射外科（RS）治疗的最常见的三叉神经痛（TN）类型。放射外科也可被提议用于有症状的(与多发性硬化相关的)以及某些有不典型的面部疼痛的患者的疱疹后三叉神经痛（TN）。神经性的和传入神经阻滞性的三叉神经痛的治疗通常不属于指证。原理放射外科治疗后缓解三叉神经痛的基本原理与无髓鞘神经、与痛觉感受性的敏感性相关的低口径细胞、离子通道的破坏和电传导的相对阻滞有关。最近，Hodaie等人通过使用纤维示踪成像（tractography）帮助神经学界能更好地理解放射外科对三叉神经的作用。作者观察到放射外科治疗后径向扩散率而不是轴向扩散率（radial but not axial diffusivities）有明显的变化，提示这种放射技术主要影响髓磷脂。此外，与常规的钆剂对比增强MR相比，纤维示踪成像似乎是一种更为敏感的成像工具，这一点也得到了证实，对于长期随访的患者，FA/RD[各向异性分数（fractional anisotropy，FA）/径向扩散率（radial diffusion，RD）]恢复与疼痛复发相关。剂量和靶区通常被认为有效的处方剂量范围为60 - 90Gy，但文献一致建议最小有效剂量至少应等于70Gy。高于90Gy的剂量在疗效方面似乎没有作用，但它们可能导致更高的并发症率。治疗靶区随着时间而变化（changed along the time）。Leksell首先选择的半月神经节作为靶区，但后来被移到根进入区域(the root entry zoneREZ)。实际上，最理想的靶区是三叉神经的脑池段部分（intracisternal portion），它可以在维持疗效的同时降低并发症的发生率。疗效最近一项关于典型三叉神经痛的系统评价报道的疼痛缓解率(无论是否服药)在50 - 100%之间。在没有药物治疗的情况下，疼痛缓解率为28%- 100%。该系统评价报告的平均缓解疼痛的时间，从治疗后15天到81天不等。关于长期疗效，两项研究报告的10年的疼痛缓解率分别为30%和68%。非典型三叉神经痛（TN）和放射外科的数据较少被报道，但迄今一些证据表明,放射外科能有效治疗与多发性硬化症相关的三叉神经痛。这种情况下的有效率范围在57%- 100%之间，患者可能维持获益许多年。此外，还有其他研究报道了放射外科治疗与长巨的（mega-dolicho）基底动脉相关的三叉神经痛有效性，并可治疗一种非常罕见的疾病，如SUNCT(持续短暂单侧神经痛样头痛伴结膜充血和流泪综合征，short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection and tearing))。这些报告是初步的，但它们可能有助于了解放射外科在这类疾病中的潜力。预后因素众所周知，放射外科治疗会带来非常好的疼痛控制率，至少在治疗后的最初几年是如此。然而，受益期限是个未知数。一些作者确定了可能的预后因素，可能有助于预测与治疗相关的优势。总的来说，与Burchiel分型2型相比，Burchiel分型1型三叉神经痛表现出更好、更长时间的良好预后。从放射外科治疗后疼痛控制的角度看，一个较好的结果，会带来较长期的疗效。放射外科治疗前用于治疗三叉神经痛采用的治疗措施的次数会影响结果。短时间的疼痛缓解潜伏期对放射外科治疗疗效的持续时间有肯定的影响。三叉神经痛病史持续时间对反应持续时间有负面影。存在神经血管冲突可能有积极的影响。放射外科后存在感觉障碍预示着较长期的积极效应。毒副作用感觉减退/感觉迟钝（Hypoesthesia/dysesthesia）是最常见的副作用事件。中位感觉减退发生率在19%到28%之间。其他的毒副作用包括痛性感觉缺失（anesthesia dolorosa）、味觉障碍（dysgeusia）、干眼综合征（dry eye syndrome）、听力受损、咀嚼肌无力（masticator weakness）等都非常罕见。影响毒副作用的因素有靶点的选择、受照神经的长度和剂量。一些研究似乎表明，就并发症发生率而言，脑池段内的靶区比REZ有潜在的优势。其他一些作者发现，受照射神经部分较长以及高于90 Gy的剂量可能导致较高的毒副作用发生率。结论三叉神经痛是一种复杂的疾病，常是一种可怕的疾病。幸运的是，在许多情况下，疼痛可以通过药物得到充分得到控制。尽管如此，有些病人需要更多的侵袭性措施，包括外科手术和放射外科治疗。对于这些患者，准确的选择治疗措施是获得最佳治疗结果的基础。今天，放射外科代表着一种真实而有效的治疗特发性三叉神经痛（esscential TN）的范式，必须始终考虑用它来治疗面部疼痛。事实上，低的并发症发生率和令人满意的疼痛控制率使这项技术至少是值得的。另一方面，措施的低侵袭性也不能让人眼花缭乱（dazzle），而且，也要牢记适应证、疗效和可能出现的并发症，以使这些复杂、脆弱的患者获得最大的疗效。