新临床结果：间充质干细胞改善阿尔兹海默症患者的生活质量
作者：中国药科大学 沐之明
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
近期，美国生物制药公司Longeveron宣布，间充质干细胞疗法（Lomecel-B）治疗阿尔兹海默症的I期临床试验取得了良好结果。
与服用安慰剂的患者相比，这种疗法减缓了轻度阿尔兹海默症的进展，减缓了患者的认知下降和日常生活能力的丧失。这种间充质干细胞治疗阿尔兹海默症的方法被认为是安全的，同时还改善了患者的生活质量。
间充质干细胞疗法Lomecel-B，被认为可以促进组织修复、器官维护和调节免疫系统功能。因此，研究人员认为这种疗法可以解决阿尔茨海默氏症的多种特征，包括减少脑部炎症，改善大脑中血管的功能，减少由于疾病进展而造成的脑损伤，以及促进再生反应。
除了间充质干细胞疗法Lomecel-B，其他在研的针对阿尔兹海默症的间充质干细胞临床试验也取得进展。
发表在《Alzheimer’s & Dementia》杂志研究显示[1]，在一项涉及9 名轻度至中度阿尔兹海默病患者的一期临床试验中，评估了立体定向脑注射人间充质干细胞的安全性和剂量限制性毒性。在 24 个月的随访期间，没有患者出现包括发烧在内的严重不良事件。试验结果表明通过立体定向间充质干细胞注入海马和楔前叶是可行的、安全的且耐受性良好。目前研究人员正在计划通过扩大病例数来进一步验证其有效性。
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多项人体临床试验均证实了间充质干细胞治疗阿尔兹海默症的安全性，并且取得了初步的疗效。关于间充质干细胞治疗阿尔兹海默症，科学研究已经发现有多种潜在的作用机制！今天我们就从保护神经功能、改善病理等多角度来了解间充质干细胞治疗阿尔兹海默症。
间充质干细胞的神经保护功能
通过发表的论文发现，间充质干细胞可以针对阿尔兹海默症的病理发挥作用。
间充质干细胞可以降低β-淀粉样蛋白的沉积和降低Tau蛋白过度磷酸化，调控β-淀粉样蛋白的清除。要知道，β-淀粉样蛋白的沉积和Tau蛋白过度磷酸化，被认为是阿尔兹海默症的病理基础。
发表在《NEUROBIOLOGY OF AGING》杂志的一篇研究表明， 间充质干细胞移植到阿尔兹海默症模型小鼠体内，显着改善了空间学习和记忆衰退。此外还发现，间充质干细胞使β-淀粉样蛋白的沉积、β-分泌酶 1 水平和 tau蛋白过度磷酸化显着降低[2]。研究人员认为，这些作用与阿尔兹海默症小鼠神经炎症的改善有关。
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还有研究发现，间充质干细胞会释放神经肽AgRP显著上调神经细胞蛋白酶体活性。将间充质干细胞或神经肽 AgRP 立体定向递送到阿尔兹海默症模型小鼠的海马中，可促进β-淀粉样蛋白的清除[3]。另一篇研究表明间充质干细胞能够促进神经元的自噬从而减少β-淀粉样蛋白的积累[4]。
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调控β-淀粉样蛋白的清除的同时，间充质干细胞能够通过释放多种营养因子来发挥神经保护作用，例如与阿尔兹海默症小鼠神经细胞共培养后，间充质细胞通过释放激活素A促进神经元发育和神经突生长[5]。如果经脑脊液将间充质干细胞输送至脑组织后，发现间充质干细胞通过释放生长分化因子-15促进阿尔茨海默病模型中的海马神经发生和突触活动 [6]。
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外泌体改善阿尔兹海默症的病理
除了间充质干细胞，研究发现间充质干细胞外泌体在阿尔兹海默症的治疗中也发挥重要作用。根据发表在《JBC》杂志的一篇研究报道，间充质干细胞和间充质干细胞来源的细胞外囊泡保护神经元免受β-淀粉样蛋白诱导的氧化应激和突触损伤[7]。
而最近发表在《biomedicines》杂志的研究表明，间充质干细胞来源外泌体降低了β-淀粉样蛋白的表达，并恢复了细胞模型中神经元记忆/突触相关基因的表达。在用间充质干细胞外泌体处理后，阿尔兹海默症小鼠脑内神经元和星形胶质细胞的表型受到了调节，并且葡萄糖代谢和认知功能有了显着改善[8]。
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间充质干细胞：理想的种子细胞
阿尔兹海默病是一种神经退行性疾病，会导致学习和记忆缺陷。尽管一些药物已被批准用于 治疗，但只有不到 20% 的患者受益于这些药物[9]。干细胞治疗尽管处于相对起步阶段，但越来越多的临床研究结果显示，间充质干细胞在对抗 阿尔兹海默症和其他神经退行性疾病方面具有相当大的潜力。
△间充质干细胞的生物学特性与应用前景
间充质干细胞被认为是治疗阿尔兹海默症最有前景的种子细胞，其有效性和安全性渐渐被临床前研究及临床试验证实，未来通过科学家们与临床医生的不断努力，间充质干细胞治疗阿尔兹海默症一定会取得更大的突破。
参考文献：
[1] Stereotactic brain injection of human umbilical cord blood mesenchymal stem cells in patients with Alzheimer's disease dementia: A phase 1 clinical trial. Alzheimers Dement (N Y). 2015 Jul 26;1(2):95-102. doi:10.1016/j.trci.2015.06.007
[2] Human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells improve neuropathology and cognitive impairment in an Alzheimer's disease mouse model through modulation of neuroinflammation[J]. Neurobiology of Aging, 2012, 33( 3):588-602. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2010.03.024
[3] Agouti Related Peptide Secreted Via Human Mesenchymal Stem Cells Upregulates Proteasome Activity in an Alzheimer's Disease Model[J]. Scientific Reports, 2017, 7:39340. https://doi.org/10.1038/srep39340
[4] Mesenchymal stem cells enhance autophagy and increase β-amyloid clearance in Alzheimer disease models.[J]. Autophagy, 2014, 10(1):32-44. https://doi.org/10.4161/auto.26508
[5] Activin A secreted by human mesenchymal stem cells induces neuronal development and neurite outgrowth in an in vitro model of Alzheimer's disease: neurogenesis induced by MSCs via activin A[J]. Archives of Pharmacal Research, 2016, 39(8):1171-1179. https://doi.org/10.1007/s12272-016-0799-4
[6] GDF-15 secreted from human umbilical cord blood mesenchymal stem cells delivered through the cerebrospinal fluid promotes hippocampal neurogenesis and synaptic activity in an Alzheimer's disease model.[J]. Stem Cells & Development, 2015:2378. https://doi.org/10.1089/scd.2014.0487
[7]Mesenchymal stem cells and cell-derived extracellular vesicles protect hippocampal neurons from oxidative stress and synapse damage induced by amyloid-β oligomers[J]. The Journal of Biological Chemistry, 2018, 293(6). https://doi.org/10.1074/jbc.M117.807180
[8]Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Ameliorate Alzheimer's Disease Pathology and Improve Cognitive Deficits. Biomedicines. 2021 May 24;9(6):594. https://doi.org/10.3390/biomedicines9060594
[9]Zetterberg H and Bendlin BB (2021) Biomarkers for Alzheimer’s disease-preparing
for a new era of disease-modifying therapies. Mol Psychiatry 26:296–308 https://doi.org/10.1038/s41380-020-0721-9
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