【标准·方案·指南】儿童糖原累积病Ⅱ型诊断及治疗中国专家共识

本文刊于：中华儿科杂志,2021,59(6) : 439-445

DOI：10.3760/cma.j.cn112140-20201210-01094

作者：中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组 中华医学会医学遗传学分会 中华医学会儿科学分会罕见病学组 北京医学会医学遗传学分会 北京罕见病诊疗与保障学会 中国罕见病联盟

通信作者：邱正庆 罗小平 傅君芬

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摘要

糖原累积病Ⅱ型是目前所知唯一属于溶酶体贮积症的糖原累积病。糖原累积病Ⅱ型患儿发病年龄不同，症状复杂，早诊断早治疗才能更好地控制病情。为了规范儿童糖原累积病Ⅱ型的诊断和治疗，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组组织相关专家在2013版专家共识的基础上，结合近10年来国内外有关儿童糖原累积病Ⅱ型的最新诊治研究进展及相关中国专家的临床经验总结，制定了适合中国国情的儿童糖原累积病Ⅱ型诊治专家共识。

糖原累积病Ⅱ型（OMIM：232300）亦称糖原贮积病Ⅱ型或酸性α-葡糖苷酶缺乏症，1932年由荷兰病理学家Joannes Cassianus Pompe首次报道，也称为庞贝病，该病是首个被发现的溶酶体贮积症。本病是由于位于17q25.3的编码酸性α-葡糖苷酶（acid alpha-glucosidase，GAA）的基因——GAA基因（OMIM：606800）变异，导致溶酶体内GAA酶活性缺乏或显著降低，糖原不能被降解而贮积在骨骼肌、心肌和平滑肌等细胞的溶酶体内，导致溶酶体肿胀、细胞破坏及脏器功能损伤，并引起一系列临床表现。糖原累积病Ⅱ型的发病率存在种族及地区差异。荷兰的一项研究中，糖原累积病Ⅱ型的估计发病率为1/40 000活产新生儿，而奥地利新生儿筛查（newborn screening，NBS）研究糖原累积病Ⅱ型发病率高达1/8 684。中国台湾地区的NBS研究中，婴儿型糖原累积病Ⅱ型发病率为1/57 000。中国大陆地区尚无糖原累积病Ⅱ型的发病数据。

2013年，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、中华医学会儿科学分会神经学组、中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经电生理学组和中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组联合发布了我国“糖原贮积病Ⅱ型诊断及治疗专家共识”。该共识对提高我国成人和儿童糖原累积病Ⅱ型规范化诊疗水平发挥了重要作用。过去数年间，国内外有关糖原累积病Ⅱ型的诊治、研究取得了很多新进展，国外陆续发布了数个针对儿童糖原累积病Ⅱ型的指南，2015年特异性酶替代治疗（enzyme replacement therapy，ERT）药物重组人类酸性α-葡萄糖苷酶（recombinant human acid alpha-glucosidase，rhGAA）在中国获批上市。为此，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组组织相关专家在2013版专家共识的基础上，结合近10年来国内外有关儿童糖原累积病Ⅱ型的最新诊治研究进展及相关中国专家的临床经验总结，采用名义群体法制定了适合中国国情的儿童糖原累积病Ⅱ型诊治专家共识，为儿童糖原累积病Ⅱ型的规范化诊断和治疗提供指导。

一、临床分型及临床表现

根据发病年龄、受累器官和疾病进展速度，糖原累积病Ⅱ型分为婴儿型庞贝病（infantile onset Pompe disease，IOPD）和晚发型庞贝病（late-onset Pompe disease，LOPD）。根据起病年龄不同，LOPD又可分儿童型和成年型（18岁后起病）。

1. IOPD：1岁内起病，GAA严重缺乏。主要累及骨骼肌和心肌，特征为全身性肌力肌张力降低合并心肌病。大多数患儿于新生儿期至出生后3个月内起病，表现为四肢松软，运动发育迟缓，喂养及吞咽困难，呼吸费力等。体格检查示肌力肌张力低下、心脏增大、肝脏肿大及舌体增大。常伴体重不增、反复肺炎、呼吸困难、胃食管反流、胃排空延迟等，亦可见眼睑下垂及斜视。心脏超声显示心肌肥厚。IOPD患儿病情进展迅速，若无有效治疗，常于1岁左右死于心力衰竭及呼吸衰竭。少数患儿起病稍晚，病情进展较慢，心脏受累较轻。

2.儿童LOPD：1岁后起病，主要累及躯干肌、四肢近端肌群及呼吸肌，心脏一般不受累。首发症状主要为疲劳、无力，少数以突发呼吸衰竭起病。临床表现以缓慢进展的大运动发育迟缓和肢带型分布的近端肢体肌无力为主，下肢较上肢受累明显，跑步、仰卧起坐、上下楼梯、蹲起困难，行走无力。也可表现为选择性膈肌、肋间肌或腹肌受累，出现咳嗽无力、呼吸困难、夜间睡眠呼吸障碍、晨起后头痛和思睡等。躯干肌受累常导致腰背痛、脊柱侧弯、脊柱强直。一些患儿除出现典型肌群受累外，还可出现多种非典型肌无力，如上睑下垂、面瘫、眼肌麻痹、面肩胛肱骨和肩胛腓骨肌群或椎旁肌萎缩等；部分患儿可出现吞咽困难、胃食管反流等，但腹泻和便秘较为少见。青少年脑血管受累病例报道罕见。

二、疾病自然史

1. IOPD：出现症状的中位年龄为2.0月龄，诊断的中位年龄为4.7月龄，首次使用呼吸机支持治疗的中位年龄为5.9月龄，12月龄、18月龄和24月龄时的生存率分别为25.7%、14.3%和9.0%。心力衰竭和呼吸衰竭是患儿死亡的主要原因。

2.儿童LOPD：疾病进展速度存在较大差异，其疾病严重程度与疾病持续时间有关，而与年龄无直接相关性。在对LOPD患者的16年随访发现，50%最终需轮椅支持，19%需呼吸机支持，自确诊之日起使用轮椅和呼吸支持的概率每年分别增加13%和8%。中国LOPD患儿平均发病年龄14.9岁，从出现首发症状到确诊约需要5年。呼吸功能衰竭是LOPD患儿死亡的主要原因。

三、确诊方法

1. GAA酶活性测定：GAA酶活性的测定对糖原累积病Ⅱ型的诊断起重要作用。可检测静脉血、干血纸片、皮肤成纤维细胞或肌肉组织的GAA酶活性。常用方法包括荧光分析法和比色法。GAA酶活性明显低于正常有确诊意义。串联质谱法与比色法或荧光分析法比较，测定GAA酶活性可较好区分GAA假性缺陷等位基因携带者、糖原累积病Ⅱ型基因变异携带者与典型糖原累积病Ⅱ型患者，且能够对不同疾病的多个产物同时进行测定，目前主要用于NBS。

2.GAA基因变异分析：检出双等位基因致病变异有确诊意义。已经报道的GAA基因变异有910种。其中620种（68.1%）为不同严重程度的致病性变异，包括严重致病、可能不严重致病、不严重致病和可能轻度致病等；而可能不致病、不致病和致病性未明变异共290种。可通过提取静脉血、干血纸片样本或组织标本的DNA进行基因检测。常用检测方法为Sanger测序及二代基因测序技术。GAA基因变异具有种族和地域差异性。GAA基因c.1935C>A（p.D645E）变异是中国IOPD患儿最常见变异；c.2238G>C（p.W746C）则是LOPD患者最常见的变异。GAA基因多态性位点c.1726G>A （p.G576S）与c.2065G>A（p.E689K）可降低GAA酶活性，但并不导致糖原累积病Ⅱ型的发生，故称为假性缺陷等位基因。陈婷等研究发现中国人群中假性缺陷等位基因c.1726G>A纯合子频率为 2.08%（66/3 172），当c.1726 G>A纯合变异时，同时发生c.2065 G>A纯合变异频率为100%（66/66），c.［1726A；2065A］单倍体型频率为3.2%（206/6 344）。

四、辅助检查

（一）肌肉

1.血清肌酶谱测定：肌酸激酶升高是儿童糖原累积病Ⅱ型的敏感指标，常升高4~10倍，但无特异性。IOPD患儿肌酸激酶几乎均升高，95%的LOPD患儿肌酸激酶升高。

2.针极肌电图检查：多为肌源性损害，可出现纤颤电位、复合性重复放电和肌强直放电，运动单位电位时限缩短、波幅降低，重收缩时呈病理干扰相。针极肌电图正常不能排除诊断。

3.肌肉影像学检查：肌肉CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）或超声检查，有助于了解肌肉受累情况，但无特异性。

4.肌肉活检：肌肉病理特点是肌纤维空泡变性，空泡大小和形态各异，糖原染色阳性，溶酶体酸性磷酸酶染色强阳性。肌肉活检正常不能排除糖原累积病Ⅱ型诊断。在疑似糖原累积病Ⅱ型的儿童中，肌肉活检不推荐作为首选方法。IOPD患儿的麻醉风险较高，不建议肌肉活检。

（二）心脏

1.胸部X线片：显示心脏增大。

2.心电图：表现为PR间期缩短、QRS波群电压增高和T波倒置，可伴有不同程度的心律失常。

3.超声心动图：全心肌肥厚且动态监测呈进行性加重，心腔狭小；早期伴或不伴左室流出道梗阻，左室射血分数多正常；晚期可出现左心室扩张，左室射血分数明显下降。

4.心脏MRI：了解糖原累积病Ⅱ型患儿心肌受累的特点和程度，用于病情评估。

（三）呼吸系统

1.肺功能测定：有助于评估糖原累积病Ⅱ型患儿的膈肌功能、腹肌力量和肺通气功能等。

2.睡眠呼吸监测：了解LOPD患儿呼吸肌受累程度，明确是否存在睡眠呼吸障碍等。

五、诊断思路

糖原累积病Ⅱ型患儿的发病年龄不同，症状复杂，对疑似患儿需高度重视，合理选择辅助检查，以尽早明确诊断，评估病情，指导治疗。糖原累积病Ⅱ型确诊有赖于GAA酶活性缺乏或降低及GAA双等位基因检出致病变异。儿童糖原累积病Ⅱ型的临床诊断路径见图1。

1.IOPD：当婴儿出现肌无力和血清肌酸激酶升高等疑似表现时，应及时行胸部X线片、心电图和超声心动图等检查，以明确有无心脏受累，如果高度怀疑糖原累积病Ⅱ型，宜尽早行GAA酶活性测定和GAA基因分析。

2.儿童LOPD：当血清肌酸激酶升高，合并出现以中轴肌和四肢肌肉受累为主的缓慢进展性肌无力或肌电图出现以短阵强直电位为特征的肌源性损害或原因不明的呼吸衰竭或呼吸功能障碍时，应考虑糖原累积病Ⅱ型的可能，宜尽早行GAA酶活性测定和GAA基因分析。

六、鉴别诊断

1.IOPD需与下列疾病鉴别：婴儿型脊髓性肌萎缩症1型、先天性肌营养不良症、心内膜弹力纤维增生症、心肌炎、编码肌小节蛋白基因突变型肥厚型心肌病、先天性甲状腺功能减低症、糖原累积病Ⅲa型和Ⅳ型、原发性肉碱缺乏症、Danon病、线粒体肌病和Prader-Willi综合征等。

2.儿童LOPD需与下列疾病鉴别：肢带型肌营养不良症，Becker型肌营养不良症，肩腓肌综合征，脊柱强直综合征，重症肌无力，脊髓性肌萎缩症，多发性肌炎，糖原累积病Ⅲa型、Ⅳ型、Ⅴ型和Ⅶ型，Danon病和线粒体肌病等。

七、治疗和管理

早期诊断和早期治疗是改善糖原累积病Ⅱ型患儿预后的关键，临床涉及遗传代谢、心脏、呼吸、神经、骨科、康复、营养、语言训练等多学科。以rhGAA治疗为核心的ERT是目前各型糖原累积病Ⅱ型患儿最有效的治疗方法。

（一）ERT

2006年美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）批准使用rhGAA治疗IOPD患儿。6月龄前开始ERT可延长IOPD患儿寿命，3年内病死风险下降95%。不同IOPD患儿的ERT受益存在差别，与治疗时患儿疾病负担、交叉免疫反应物质（cross-reactive immunologic material，CRIM）状态等有关。2010年美国FDA批准使用rhGAA治疗LOPD患者以降低病死率，提高生活质量。

1.ERT时机：IOPD患儿一旦确诊，应尽早开始ERT。LOPD患儿如果有肌无力症状和（或）呼吸功能减退伴肌酸激酶增高时应给予ERT。对于轮椅依赖且需有创通气支持的患儿，可尝试给予1年的ERT，若经评估LOPD患儿的近端肌力和肺功能改善或稳定，则推荐继续ERT。

2.ERT前评估：包括GAA酶活性、GAA基因变异分析、运动、呼吸和营养状态等。IOPD患儿还需评估心脏和听力等，有条件时评估CRIM状态。

3.ERT策略：初始推荐剂量为20 mg/kg，每2周1次缓慢静脉滴注，建议长期治疗。

4.ERT与CRIM评估和免疫耐受诱导：当给予ERT后，患儿免疫系统会将其作为外来抗原而诱导机体产生中和抗体，从而严重削弱ERT疗效。约25% IOPD患儿体内无GAA蛋白表达，导致CRIM阴性。几乎所有的CRIM阴性患儿和少部分CRIM阳性患儿在接受ERT治疗后会产生抗rhGAA IgG抗体，但CRIM阴性患儿产生抗体的速度更快，抗体滴度更高。目前国内尚未开展CRIM检测。对于CRIM阴性IOPD患儿，在接受ERT前可给予免疫耐受诱导治疗，即通过给予患儿免疫抑制剂以避免或减少抗体的产生，最常用的方案为抗CD20单抗（利妥昔单抗）、甲氨蝶呤和免疫球蛋白联合应用。免疫耐受诱导尚不是IOPD患儿标准治疗方案的一部分。

5.ERT后随访：ERT开始后，应每3~6个月进行1次身高、体重、营养、运动和肺功能评估；IOPD患儿还应进行心脏和听力评估。

6.ERT相关反应：静脉输注可能发生输注相关反应（如发热、皮疹、颜面水肿等）和超敏反应，应在密切的临床监护下进行ERT，当出现严重的过敏反应如过敏性休克应立即停止输注。

（二）循环系统管理

IOPD患儿心脏受累是影响预后的最主要因素，其处理需由经验丰富的小儿心血管专业医生根据相关指南谨慎决定。

心脏超声检查无心室流出道梗阻者，若临床有心力衰竭表现、血脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）或脑钠肽前体（pro BNP）水平明显升高，且左心室射血分数降低者可给予洋地黄制剂、利尿剂及血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）等，但应避免患儿有效循环血量的下降；若临床有心力衰竭表现、血BNP或pro BNP水平明显升高但左心室射血分数正常者可单纯给予利尿剂和ACEI。

心脏超声检查存在左心室流出道梗阻者，无论是否存在左心室射血分数的下降，都应避免洋地黄制剂和其他增加心肌收缩力的药物，利尿剂和降低心脏后负荷药物的使用（如β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂）也应慎重。

（三）呼吸系统管理

IOPD患儿呼吸肌无力常伴有严重心肌病变，药物治疗要综合评估心肺功能后进行。对症治疗除采取避免呛奶、定期翻身拍背、气道湿化等常规措施外，可给予机器辅助排痰等。

LOPD患儿呼吸肌辅助治疗包括呼吸肌训练，人工辅助咳嗽，高频胸壁震荡和肺内震荡通气辅助咳嗽等。并在呼吸专科医生指导下选择无创机械通气或有创机械通气治疗。

所有糖原累积病Ⅱ型患儿均应及时接种流行性感冒（简称流感）疫苗和肺炎疫苗等以降低呼吸道感染的发生率和严重程度，同时推荐患儿父母及其照顾者每年接种流感疫苗等。

（四）消化系统及营养管理

建议由临床医生和营养师共同决定患儿的营养摄入成分和方式，以保证足够的能量、维生素及微量元素的摄入。辅助喂养方法包括体位喂养、鼻胃管喂养、胃造瘘或肠外营养等。

建议LOPD患儿获得与年龄相符的足够能量和营养素摄入，建议补充高蛋白（占总热量20%~30%）、低碳水化合物（占总热量25%~30%）饮食，摄入维生素D₃ 600 U/d。

（五）运动康复

建议在心脏、呼吸和康复治疗专科医生共同指导下进行。IOPD患儿应根据心肺功能选择适量的个体化功能训练，防止废用性萎缩。但应避免高强度、对抗性运动及过度劳累，必要时使用矫形器。

LOPD患儿应在富有糖原累积病Ⅱ型管理经验的医师指导下开展相关训练，避免过度训练加重肌肉损伤。运动训练应循序渐进，每周3~5次，每次训练量为该年龄理论运动训练最大量的60%~75%；可采用步行、跑步机、自行车、水中漫步、游泳等多种轻到中等强度的有氧训练方法。存在骨质疏松时，可根据相关指南服用维生素D、钙和双膦酸盐等抗骨质疏松药物。

（六）其他

IOPD患儿全身麻醉时发生心肺并发症的风险大，全身麻醉前后减少或避免使用降低心脏前、后负荷和抑制呼吸的药物。不宜使用异丙酚及氯化琥珀胆碱。

（七）新的治疗策略

目前包括改良和修饰后的rhGAA、酶稳定剂、分子伴侣、基因治疗、寡核苷酸药物、自噬调节等新药物，有望为糖原累积病Ⅱ型的治疗提供新的方向。

八、遗传咨询和产前诊断

糖原累积病Ⅱ型为常染色体隐性遗传病，先证者父母通常为携带者，再次生育再发风险为25%。应对所有先证者及其家庭成员提供遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断，植入前遗传学诊断适用于已识别出致病变异的家庭。由于假性缺陷等位基因的存在（c.1726G>A或c.2065G>A），产前诊断时应首选基因分析，针对家系中明确的致病变异进行检测，了解假性缺陷等位基因携带状况，并结合GAA酶活性综合判断。如果患者未发现明确的2个致病变异，可选择GAA酶活性测定提供产前诊断，了解假性缺陷等位基因携带状况，谨慎解释结果。常规产前诊断通常在其母孕11~13周行绒毛穿刺，或在17~22周行羊膜腔穿刺获取胎儿细胞进行。产前诊断的结果不能预测携带糖原累积病Ⅱ型致病变异基因胎儿出生后的发病年龄、临床病程或严重程度。

九、新生儿筛查

早期诊断，尤其是症状前诊断，早期ERT可显著改善婴儿型糖原累积病Ⅱ型的预后。新生儿筛查多采用串联质谱法或荧光法检测干血纸片样本的GAA酶活性。对于筛查阳性者，建议采集外周血白细胞或淋巴细胞进行GAA酶活性测定，如果GAA酶活性降低，则应同时进行遗传咨询、多学科临床评估、GAA基因变异分析以明确诊断并分型。

（邱正庆 罗小平 执笔）

参与本共识制定与审阅的专家委员会成员（按单位名称拼音排序）：北京大学第一医院（熊晖）；广州市妇女儿童医疗中心（黄永兰）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（罗小平）；南京医科大学附属儿童医院（杨世伟）；青岛市妇女儿童医院（李自普）；上海市交通大学医学院附属新华医院（邱文娟）；山西省儿童医院（韩虹）；深圳市儿童医院（徐明国）；天津市儿童医院（张玉琴）；中山大学附属第一医院（唐雯）；中华儿科杂志编辑部（李伟）；中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院（邱正庆、张抒扬）；解放军总医院（孟岩）；浙江大学医学院附属儿童医院（傅君芬、章毅英）

参考文献（略）