酒精成瘾：肠道菌群的另一个用武之地
酗酒是导致全球慢性肝病和肝病相关死亡的主要原因之一。酒精依赖通常被认为是一种脑部功能紊乱，大脑奖赏回路等特定脑区各种神经递质及受体的改变在成瘾发生过程中起着非常重要的作用。涉及的神经递质包括多巴胺、五羟色胺、阿片样肽、谷氨酸和γ-氨基丁酸，它们会正向或负向强化酒精依赖者的觅药行为和持续饮酒行为。治疗酒精依赖的药理学方法主要是以神经递质系统为靶点，这些药物虽然可以在一定程度上改善临床症状和复发率，但是仅仅表现出很小的作用，表明可能有许多其它外周生物学过程参与其中。
毫无疑问，饮酒的毒性作用首先伤害到的就是我们的胃肠道。然而，肠道也可能是限制酒精的系统性毒性作用和减少酒精引起的胃肠道以外的器官损害的新的靶点。因此，更进一步地了解酒精如何改变肠道功能并确定这些改变如何影响大脑和肝脏等肠道以外的器官功能，这是至关重要的。
近年来，人们提出了许多新的思路来解释酒精如何影响酒精依赖者的行为、心理症状和酒精寻觅行为。除了对大脑和神经递质平衡的影响外，酗酒还会影响包括肠道在内的外围器官。长期酗酒可能通过一些尚未完全了解的机制增加肠道通透性、改变肠道菌群组成，使得肠腔内一些本不该进入血液循环的物质进入血液循环而流向全身。这些物质可被血液循环中的免疫细胞所识别或进入身体其它器官，导致促炎症因子的合成与释放。这些促炎因子被认为是肠道和大脑之间进行交流的重要调节因子，因为它们可以到达中枢神经系统诱发炎症，导致情绪、认知和饮酒行为的变化。因此，通过补充益生菌或益生元来调节肠道菌群可能通过恢复肠道屏障功能、减少全身炎症对治疗酒精依赖和减少酒瘾复发产生有益作用。
酒精成瘾者的肠道屏障功能受损
不同的研究表明，酒精暴露的啮齿类动物和酒精成瘾者的肠道屏障功能发生改变，也被称为“肠漏”。肠道屏障主要由肠细胞组成，通过紧密连接蛋白将相邻的细胞连接起来。肠道屏障功能由保护性的黏液层进一步强化，黏液层中富含由杯状细胞分泌的黏液和潘氏细胞分泌的多种抗菌物质，这些塑造着肠道细菌的组成。此外，固有层的许多免疫细胞在帮助肠道黏膜抵御外源病原微生物的入侵中发挥重要作用。酒精及其初级代谢产物乙醛如何导致肠漏，目前还不是很清楚，但提出了多种作用机制，包括肌球蛋白轻链激酶的激活、NF-κB的激活、肠道生物钟基因表达的上调、抑制紧密连接蛋白转录和翻译的miRNA的过表达以及活性氧的产生。此外，促炎症的细胞因子，比如TNFα已经表明可以下调紧密连接蛋白的表达，导致肠道屏障功能的破坏。酗酒者的十二指肠活组织检查发现固有层巨噬细胞中的TNFα表达较高，这些患者十二指肠黏液层的厚度也发生改变。
酒精成瘾者的肠道菌群失衡
越来越多的证据表明，肠道微生物参与酒精诱导的肠漏。动物研究表明，改善酒精诱导的肠道屏障功能紊乱可对远端组织产生有益作用。虽然，酒精成瘾中关于肠脑连接的数据还很少，但是许多证据清晰的表明肠肝轴的存在，因为使用抗生素、膳食纤维或益生菌调节肠道菌群的组成可以同时改善酗酒者的肠道屏障完整性和肝脏损伤。这表明针对肠道菌群的治疗方案可能可以有效地治疗酒精成瘾。
研究表明，慢性酒精暴露的啮齿类动物和酗酒者的肠道菌群发生了改变，表现为抗炎细菌普氏栖粪杆菌和双歧杆菌的水平降低以及革兰氏阴性的变形菌门的细菌丰度增加。酒精暴露诱导的pH升高导致病原微生物的过度生长，比如变形菌门的细菌。革兰氏阴性菌是LPS的重要来源，能够轻易穿过高通透性的肠道黏膜进入血液循环，激活血液和目标组织的免疫细胞，诱导促炎细胞因子的产生。许多研究也表明酗酒者血液LPS水平的升高，但并未与成瘾以及精神和大脑改变的严重程度建立明显的相关性。长期的酒精滥用也与肠道菌群功能的改变相关，细菌分泌的某些参与肠道屏障功能紊乱的特定代谢物，尤其是苯酚和吲哚发生剧烈变化。
益生菌和益生元治疗酒精成瘾的潜力
酒精暴露的动物和酒精依赖患者表现出肠道有益菌乳酸菌和双歧杆菌的减少。因此，恢复肠道中这些细菌的水平可作为改善酒精相关疾病的潜在靶点。
在实验性的酒精性肝病动物模型中，使用益生菌或膳食纤维调节肠道菌群可减少肠漏、内毒素血症、炎症和改善肝脏功能。在人体内，相比于标准的戒酒疗法，补充5天两歧双歧杆菌和植物乳杆菌可以恢复肠道菌群，明显改善酒精诱导的肝损伤。给酒精性肝硬化患者补充干酪乳杆菌4周可以改善中性粒细胞的吞噬能力。虽然这些研究探讨了益生菌对酒精相关的肝脏疾病的健康益处，但目前很少有研究支持益生菌对酗酒者的大脑改变和精神症状的有益作用。然而，其他一些健康人群的研究表明，益生菌能够改善人们的焦虑和抑郁、对悲伤情绪的认知反应、压力相关的腹部症状和大脑活性。给抑郁症患者补充益生菌可改善抑郁症状，减少炎症标记物hsCRP的水平。益生菌影响人类精神状态的作用机制还不是很清楚，而在啮齿类动物中的研究表明，乳酸菌通过激活迷走神经减少焦虑和抑郁样行为。
益生元是一种通过选择性的刺激一种或少数几种细菌的生长与活性而对宿主产生有益的影响从而改善宿主健康的膳食补充剂。它们通过产生短链脂肪酸等有益的代谢产物、降低肠道pH值抑制变形菌等病原菌的生长、增强结肠防御屏障和抗炎症特性等来发挥有益作用。普氏栖粪杆菌和双歧杆菌具有抗炎症的特性，它们在酗酒者肠道中显著减少。有研究表明给健康志愿者和肥胖者补充益生元低聚半乳糖或果聚糖后肠道中普氏栖粪杆菌和双歧杆菌的丰度会增加。给大鼠补充益生元可增加海马脑源性神经营养因子和谷氨酸受体的表达，它们参与调节包括焦虑/抑郁、认知表现和成瘾等多种行为。
抗生素是调节肠道菌群的另一种方式，但它们大多与一些负面结果有关。酗酒者接受广谱抗生素巴龙霉素治疗4周不会改善内毒素血症或肝脏功能。在啮齿类动物中，使用抗生素杀死肠道细菌导致大脑神经生化的改变和认知损伤，更重要的是，也可以改变对精神类药物的行为反应。在后一项研究中，口服抗生素可以导致对可卡因行为效应的敏感性增加，但是腹腔注射抗生素不会；补充短链脂肪酸可以逆转这一结果。米诺环素可改变大脑神经免疫和细胞因子的表达，腹腔注射米诺环素可减少酒精的摄入，但是该研究没有评估肠道菌群的变化。最后，在人体内，抗生素的使用与抑郁和焦虑的风险增加有关。
总之，这些结果都支持以肠道菌群作为靶点治疗酒精成瘾的可能性：过补充益生菌或益生元来调节肠道菌群可能通过恢复肠道屏障功能、减少全身炎症对治疗酒精依赖和减少酒瘾复发产生有益作用。但是，我们还需要精心设计的前瞻性、随机安慰剂对照临床试验来评估通过益生菌和/或益生元调节肠道菌群对酒精成瘾的影响，特别是对精神症状（焦虑、抑郁和对酒精的渴望）以及酒精成瘾的不同行为方面（冲动、强迫、酒精寻觅行为、压力、认知和执行功能）的影响。