多发性硬化症：肠道细菌扮演什么角色？

多发性硬化症是一种自身免疫性的神经退行性疾病，其免疫系统错误地攻击中枢神经系统中的健康组织，包括大脑、脊髓和视神经，它可导致患者的视力逐渐丧失、虚弱和震颤以及身体协调和平衡的问题。严重情况下，可能会导致瘫痪。

多发性硬化是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫性疾病，患者的免疫系统会错误地攻击髓磷脂。髓磷脂是形成于神经元外部的脂肪鞘，起到保护和绝缘的作用，协助神经元传递神经信号。如果人类中枢神经系统出现故障，髓磷脂这一绝缘脂质就会降解，丧失功效，大脑和身体其它部分之间的交流就会被严重破坏，损伤宿主的感官、行为、认知以及其它一些功能。过去的几十年里，研究人员已经了解了许多关于多发性硬化症的知识，但一直困扰的是为什么免疫系统会首先攻击髓磷脂。

这一领域的研究人员已经成功识别了许多与多发性硬化症相关的易感基因，但是很难仅仅用遗传学来解释多发性硬化症的风险。即使是同卵双胞胎，他们拥有相同的遗传基因，但只有35%会同时诊断出患有多发性硬化症。很明显，基因组很重要，但环境因素也发挥着重要作用。

越来越多的研究表明，肠道微生物可以直接影响人体免疫系统的功能，而肠道实际上是外部世界和免疫系统之间最亲密的联系，因此，研究人员认为肠道微生物可能在多发性硬化症的发生和进程中发挥重要作用。

加州大学旧金山分校的研究人员已经确定了人类患者中与多发性硬化症相关的特定肠道微生物，表明这些微生物参与调节小鼠疾病模型的免疫反应。该研究发表在2017年9月11日的《美国科学院院刊》上。

在这项新的研究中，研究人员比较分析了71名多发性硬化症患者和71名健康对照的肠道微生物，并确定了多发性硬化症患者中增加或减少的特定细菌类型。随后，他们研究了肠道菌群的这种差异如何影响多发性硬化症患者中免疫系统对髓磷脂的攻击。

首先，研究小组探究了这些细菌是否能够改变人类免疫细胞的行为，使之成为促炎症的或抗炎症的。在体外实验中，研究人员将人类免疫细胞暴露于细菌提取物，发现嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）和乙酸钙不动杆菌（Acinetobacter calcoaceticus）这两种在多发性硬化症患者中较常见的细菌能够使免疫细胞变成促炎症的细胞；而另一种在多发性硬化症患者中低于正常水平的细菌迪氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）则引发免疫调节反应。迪氏副拟杆菌被认为有助于免疫系统学会控制其对无害的肠道微生物的反应。多发性硬化患者肠道中缺乏这些细菌可能会使免疫系统对无害的微生物过度反应，从而导致破坏性的炎症反应。也就是说，多发性硬化症患者中肠道菌群的变化使免疫系统过分活跃，自身免疫反应也随之而来。

为了探索这些细菌整体上是如何影响免疫系统的，研究人员将这三种细菌移植到无菌小鼠中，结果发现也有类似的效应：嗜黏蛋白阿克曼氏菌和乙酸钙不动杆菌可引发炎症性免疫反应，而迪氏副拟杆菌降低了炎症。

但是这些实验一次只是研究了一种细菌的影响，问题仍然是多发性硬化症患者复杂的肠道微生物生态系统是如何影响神经退行性病变的。为了回答这个问题，研究人员直接将多发性硬化症患者的粪便移植给实验性诱导的多发性硬化症小鼠，结果发现，这可以导致这些小鼠失去一些关键的免疫调节细胞并发展成更严重的神经退行性病变，表明仅仅微生物本身就可以导致多发性硬化症的进程。

同时，另一项由德国马普研究所的研究人员发表在同一期的《美国科学院院刊》上的研究也发现，将多发性硬化症患者的肠道微生物移植给多发性硬化症的遗传模型小鼠可以加剧疾病的症状。

这一发现表明肠道微生物在多发性硬化症的起源中发挥关键作用。当然，肠道微生物可能并不是多发性硬化症的唯一诱因，但是这些微生物可能会使病情恶化或好转，这些微生物也可能将那些遗传易感的人推向疾病或者保护他们免受疾病的困扰。

2017年10月31日，来自美国新泽西州罗格斯罗伯特伍德约翰逊医学院的研究团队再次发表在《美国科学院院刊》上的一项研究发现年轻的时候肠道细菌的改变可能可以引起具有自身免疫性疾病遗传倾向的人多发性硬化症的发生。该研究提出了一个新机制，肠道菌群的改变和多发性硬化症的风险基因可能共同促进了疾病的发生。

研究人员通过转基因构建了具有较高的多发性硬化症发病风险的小鼠模型。研究发现，如果将这种转基因的小鼠饲养在无菌的环境中，那么它们不会发生多发性硬化症。然而，当研究人员把这种小鼠转移到一个正常的环境，也就是说一种包含有细菌的环境中时，结果发现小鼠确实出现了与人类多发性硬化症非常相似的症状。这些小鼠也出现了肠道炎症，这表明与肠道细菌相关的某些东西可能引发了类似于多发性硬化症的疾病。

研究也发现，年轻的小鼠比年老的小鼠更容易发生多发性硬化，这表明存在一个年龄相关的窗口期，在这期间肠道菌群的改变和多发性硬化风险基因共同导致疾病的发生。在年轻的小鼠中，研究人员观察到参与保护机体免受自身免疫性疾病的Foxp3+Treg细胞的发育和E3泛素连接酶基因的表达降低。

关于肠道微生物与多发性硬化症相关的研究还在如火如荼的进行，肠道细菌可能在多发性硬化症的神经退行性病变中发挥作用，这一发现将帮助理解多发性硬化症的起源以及提供可能的治疗方式，比如改变饮食或基于微生物的药物可能可以改善疾病的进程。如果能够进一步坐实肠道微生物是推动多发性硬化症发生发展的根源，将为患者带来新的治疗希望。