母婴健康系列十六：婴幼儿使用益生菌的安全性
益生菌可以通过调节肠道菌群、加强黏膜屏障功能、抑制病原体黏附、促进先天免疫和适应性免疫的成熟，促进婴幼儿的整体健康。益生菌已被广泛应用于临床实践和研究中。然而，自过去10多年以来，对益生菌安全性的关注越来越多，特别是对早产儿和儿童。2008年一项临床试验的结果也引起了人们对益生菌的警惕，这一双盲安慰剂对照试验评估了一种复合益生菌补充剂对重症胰腺炎患者的治疗效果。在这项研究中，接受益生菌治疗的受试者的死亡率达到了前所未有的16%，远远高于安慰剂组的6%。虽然在后来的分析中没有发现服用益生菌与较高死亡率之间的因果关系，而且这项研究仅仅包括成人患者，但是关于益生菌对婴幼儿的安全性的担忧有所增加。当益生菌被用于免疫能力低下或免疫缺陷的个体时，益生菌菌株可能会导致全身感染。
由于在生命早期益生菌的摄入和肠道调节可能对于许多婴幼儿疾病的预防最为有效，因此在围产期和婴幼儿期安全使用益生菌不应存在任何不确定性，益生菌的安全性对于婴儿、儿童和他们的父母至关重要。此外，如果婴幼儿需要长期高剂量的摄入，对于这些益生菌补充剂的安全性和潜在危险更不应含糊不清。今天，我们根据一些现有的临床试验数据，全面探讨一下婴幼儿使用益生菌的安全性。研究表明益生菌对于婴幼儿是安全的。
益生菌的监管
在欧盟和美国有一些益生菌安全性的监管方法。在美国，食品中用作添加剂的微生物或益生菌菌株需要根据《食品药品及化妆品法》（FDCA）的安全性和有效性数据获得批准。对于欧盟来说，1997年以前没有使用过的益生菌菌株都被认为是新的，为了获得这些菌株的上市批准，需要向监管机构提供全面的安全数据。此外，在美国，当微生物或益生菌菌株被认为是安全的，它就会获得“GRAS”认证，即一般认为安全（generally recognised as safe），从而可以绕过标准的批准步骤。欧洲的安全性指标为“安全资格认定”（qualified presumption of safety，QPS）。只要被认为是GRAS或QPS，益生菌就可以进入市场。在我国，对于可用于食品和保健食品的益生菌菌种名单进行了规定，而可用于婴幼儿食品的益生菌菌种名单更加严格，目前批准使用的只有7种菌种、9种菌株。
与益生菌使用有关的几个问题
尽管健康成人服用益生菌很少发生严重不良事件，但是对婴幼儿和免疫功能受损的个体使用益生菌可能会引起一些安全问题。在此，我们回顾一下与婴幼儿摄入益生菌直接相关的三个问题以及与公共卫生或监管事务相关的三个问题。
关于婴幼儿摄入益生菌的几个担忧：
一个担忧是细菌粘附在肠黏膜上可能导致细菌易位增加。细菌易位是指活菌从胃肠道进入身体其它部位，例如血液和淋巴结。在新生儿时期，婴儿胃肠道发育不成熟，仍处于发育之中，导致婴儿肠道通透性增加。肠道通透性的增加可导致病原体易位，而容易导致炎症和感染。
另一个令人担忧的问题是，婴儿比成人更容易受到感染，因为他们的胃肠道和肠道免疫系统发育不完善，肠道上皮不成熟。例如，新生儿，特别是早产儿肠道中包含的潘氏细胞（提供宿主防御微生物的入侵，功能类似于中性粒细胞）较少、α-防御素表达较低、粘蛋白表达较少。因此，益生菌可以引发不理想的宿主免疫反应。此外，它们可能对婴儿产生不利的免疫效果。
第三个问题是益生菌的代谢活性及其代谢产物。例如，短肠综合征是一种由于不同原因造成的小肠吸收面积减少而引起的临床症候群，伴随着肠道通透性增加和炎症；在短肠综合征患者中，产D-乳酸的益生菌可能会诱发D-乳酸中毒。
关于公共卫生安全问题，益生菌的使用也有三个值得考虑的问题：
首先，益生菌可能通过携带抗生素耐药基因而促进抗生素耐药性的传播。这些基因位于容易转移的质粒和转座子上，可能导致不必要的多重耐药菌株，这可能对未来的感染治疗造成严重影响。
其次，由于益生菌的安全使用历史悠久，大家通常认为益生菌总体上是安全的。例如，数千年来，乳酸菌和酵母菌一直被用于各种传统发酵食品的制备和保存。然而，益生菌的特性是具有菌株特异性的，一个菌株的安全性数据不能简单地外推到其它菌株。因此，在使用益生菌时应保持警惕。
第三，某些具有GRAS或QPS认证的益生菌菌株会被组合成复合益生菌制剂。当结合在一起时，这一认证可能不再适用，特别是给非健康个体补充高剂量的益生菌时。
益生菌感染的病例
在食用益生菌的成人和儿童人群中，发生菌血症的病例非常低。在芬兰，益生菌是标准饮食的一部分，自20世纪80年代以来，尽管益生菌的摄入量显著增加，但是乳酸菌菌血症的发生率并没有增加。此外，在10年多的时间里，涉及130万人口的89例乳酸菌菌血症病例都是在患有极其严重的疾病患者身上发现的。这些病例与益生菌的摄入没有直接关系。因此，我们认为益生菌在健康个体中使用是安全的。
尽管如此，口服益生菌确实会导致极少数婴儿和成人感染。有案例报道称，益生菌种类繁多，比如乳杆菌可以通过胃肠道屏障易位引起菌血症。例如，有三例短肠综合征婴儿报道在摄入鼠李糖乳杆菌后出现菌血症，也有报道极少数菌血症与嗜酸乳杆菌和枯草芽孢杆菌的使用有关。同时，也有少数病例报道使用布拉酵母菌引起的真菌血症。
在成人研究中，益生菌摄入后感染偶有报道。例如，一项研究对53年的时间里所报道的乳酸菌感染进行了全面的研究，发现菌血症129例、心内膜炎73例和局部感染39例。然而，在报告的大多数病例中，患者本身就存在潜在的疾病状况。
鉴于儿童和成人菌血症和感染病例的报道，应密切监测那些本身就有潜在疾病状况的益生菌摄入者。
临床试验检验益生菌使用的安全性
关于益生菌安全性的结论最终还是应该建立在受控和记录良好的试验基础之上，比如随机对照临床试验。在随机对照试验中，可以更好地控制病例对照试验中存在的一些干扰因素。此外，更大的受试人群比单一案例更容易定义因果关系。在临床研究中，益生菌的安全性是通过记录不良事件的发生来衡量的。不良事件被定义为在整个研究期间的并发症、疾病或临床条件的恶化。当生命受到威胁或导致死亡时，不良事件被归类为严重不良事件。所有不良事件都是按照通用临床不良事件术语（CTCAE）分类系统进行分类的。使用这一分类系统的一些安全性研究得出结论，益生菌的摄入是安全的。一项研究分析了1966-2010年期间的随机对照研究中的益生菌安全性数据发现，益生菌组与对照组发生不良事件的概率没有差异。在控制良好的临床试验中，没有迹象表明益生菌对两岁以下的婴儿、18岁以下的儿童和免疫功能受损的成年人不安全。
婴儿使用益生菌的安全性
为了了解关于婴儿（0-2岁）服用益生菌的安全性，有研究人员分析了93项临床对照研究，其中包括20732名婴儿。这些研究一共使用了44株不同的益生菌菌株，日摄入量从7×106到2×1012 CFU不等。所有这些婴儿中，10811名婴儿接受了益生菌产品。研究对象包括早产儿（胎龄小于37周）、低出生体重儿（出生体重小于1500克）、高过敏风险的婴儿和危重儿。
与对照组相比，接受益生菌治疗的婴儿中报道的不良反应并没有显著差异。此外，93项研究中没有一项报告与益生菌干预有关的严重不良事件。在所报道的败血症病例中，血培养物中并没有发现有给予的研究产品中所有包含的益生菌菌株的生长。总的来说，益生菌干预在所有纳入研究的婴儿中耐受性很好。
健康婴儿在生命早期摄入益生菌也不会对健康造成任何负面的长期影响。一些长期追踪研究评估了补充益生菌后1-10年的不良反应，结果表明生命早期补充益生菌不会影响儿童时期的身体组成、生长发育以及感染和过敏性疾病的发生率。
儿童使用益生菌的安全性
在较大的儿童中使用益生菌的安全性也很重要。有研究也分析了94项益生菌临床干预研究，包括0-18岁的儿童。益生菌治疗组一共包括9712名儿童，包括健康儿童和免疫缺陷的儿童。在这些研究中，一共使用了64种不同的益生菌菌株，每天的摄入量从3.0×106到1.5×1011 CFU不等。对照组包括8621名儿童。益生菌干预组与对照组的不良事件报道也没有显著性差异。所报道的不良事件均与研究产品无关。所以，益生菌产品对于儿童也具有良好的耐受性。
孕期使用益生菌的安全性
多项临床对照试验评估了孕期使用益生菌的安全性。在所有的试验中，严重不良事件或并发症的发生均与益生菌的摄入无关。此外，服用益生菌的孕妇与服用安慰剂的孕妇在不良妊娠结局方面（比如自然流产、早产和畸形）没有统计学上的显著差异。一项包含1500名孕妇的荟萃分析也得到了同样的结论，该分析表明，孕期摄入益生菌对剖宫产率、出生体重或胎龄没有影响。此外，没有迹象表明围产期产妇摄入益生菌会对儿童健康造成短期和长期的负面影响。
结论
根据现有的数据，我们可以得出结论，早产儿、婴儿和儿童服用益生菌是安全的，甚至补充益生菌的婴幼儿不良事件的发生率有减少的趋势。例如，与益生菌干预组相比，对照组出现腹泻、频繁的眼睛发痒和发红、呕吐、稀便和拒绝进食等症状的频率更高。尽管如此，当给有严重免疫缺陷的婴幼儿高剂量或长期补充益生菌时，还是应该小心谨慎，注意潜在的并发症。