细胞外基质重建你的身体
细胞外基质(extracellular matrix,ECM)是由细胞合成并分泌到胞外、分布在细胞表面或细胞之间的大分子，主要是一些多糖和蛋白，或蛋白聚糖。这些物质构成复杂的网架结构，支持并连接组织结构、调节组织的发生和细胞的生理活动。细胞外基质是动物组织的一部分,不属于任何细胞。它决定结缔组织的特性，为细胞的生存及活动提供适宜的场所，并通过信号转导系统影响细胞的形状、代谢、功能、迁移、增殖和分化。
曾被认为仅仅是身体细胞支架的基质（matrix），在前所未见的程度上，能使再生成为了可能。图片来源：《新科学家》
（文/ Andy Coghlan）“一开始，只是膝盖附近有轻微痛疼，可能是蚊子叮的，”伊丽莎白·罗博（Elizabeth Loboa）说。但是抗菌药膏不管用，而且两周内1处伤口变成了3处。从伤口的外形来看，她的医生推测可能是超级细菌MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌），并开了强效口服抗生素的药方。这是将诱惑放大的关键点，她说：“我决定尝试我自己研发出来的治疗方法，而不是吃这些药片。”
罗博不是普通的病人。在她位于美国北卡罗莱纳州立大学的实验室中，材料工程师已经制成了一种特殊的、能够自我降解的超级绷带，它能够快速愈合感染的伤口，不需要按标准疗程使用抗生素，也不会留下疤痕。
罗博的超级绷带的核心，是一种可降解的材料。除了你体内新生的、健康的细胞以外，它不会留下任何东西。更重要的是，今后相同的手段可用于治愈从肌肉撕裂、消化组织损坏到骨折等各种病痛。一些研究者已经成功用它重建了整个受伤的器官，未来它或可在修复大脑方面起到重要作用。瑞典哥德堡大学的苏切特拉·苏米尔安－霍尔格森（Suchitra Sumiran-Holgersson）说：“这真是令人兴奋的事情，我们正尝试创造一个全新的人类个体。”
这种超级物质是什么？在人体内，它被称为细胞外基质（extracellular matrix），一种将活细胞从血管、器官或皮肤表层去除后留下的物质。这种支架使我们身体的各个部位有了其不同的细微形态与硬度。
我们曾经认为，这就是它的全部功能。美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学的再生医学家史蒂文·巴迪拉克（Steven Badylak）说：“所有人都认为基质仅仅是将所有东西架住而已，”他是基质疗法的早期先锋人物之一。再生医学研究者相信基质是不错的支撑体，很早就尝试用它来重生器官。例如，在动物试验中，他们会取出一个肾脏，用温和的洗涤剂将上面的细胞处理掉。然后，他们将剩余无活性的基质作为模板来存放实验的主角——能够将基质重新填充并变活的干细胞。
但是在几年前，基质更多的作用得以展现。巴迪拉克说：“现在我们相信，它的结构是次要的，它有许多重要的作用。”
不只是支架
首先，基质并不是生物学上缄默的旁观者，不仅包含了许多无活性的结构蛋白，如胶原蛋白（collagen）和弹性蛋白（elastin），还包含能引导正确细胞在正确时间固着在正确地点的蛋白质，如钩状的纤连蛋白（fibronectin）和整连蛋白（integrin），它们能为特定细胞提供分子锚着点。
一旦它们召集到正确的细胞，基质便会展现它的另一大作用：它能依据细胞在基质内承受的张力，引导它们转化成骨骼细胞、肌肉细胞或脂肪细胞。这个张力是每日肌肉运动力量的附加产物。在实验室中，张力则是由人工操作基质硬度来完成。例如，高张力能够使所有进入的干细胞变成肌肉或骨骼，而在相对松弛的基质中，干细胞则会变成脂肪细胞。
最终，在引导干细胞成为正确的细胞之后，基质还有办法灌溉它们，使它们继续成长为大型结构。基质中还存在强效生长因子帮助血管形成，为生长中的器官提供氧气。
开发这些特性能为我们培养器官带来变革。2013年年初，美国波士顿马萨诸塞州综合医院的哈拉尔德·奥特（Harald Ott）成功培育出了世界上第一个能运作的人工肾脏。肾脏是一个极为复杂的器官，干细胞研究者一直都认为，需要多种类型的细胞才能使其生长。奥特惊讶地发现，他只将两种细胞填（一种类血液干细胞注入血管，另一种内皮细胞注入过滤血液的曲折管道）充进了一个去细胞的肾脏基架中，所有种类的细胞就在它们应有的位置形成了。人工肾脏在白鼠体内运行良好，激励了奥特正利用相似技术培育心脏、肺和胰。他的实验室并非唯一一个追逐这一目标的实验室，苏米尔安－霍尔格森说：“我们正致力于培育肝脏、心脏、肾脏、食管、喉和肠。”
但器官并不是唯一我们想要再生的目标，巴迪拉克立即意识到，基质的锚定作用可以帮助他解决不同的问题——肌肉生长。损坏的肌肉能够在一定程度上再生，但如果某一特定肌肉群受到严重伤害，伤疤组织将阻碍肌肉的重生。从身体其他部位移植肌肉是目前唯一的办法，但巴迪拉克说，移植的肌肉不能很好地发挥作用。通常，这样的伤害就意味着截肢手术和安装假肢。
但是，如果你能利用基质从自身体内吸引并培育肌肉呢？此类情形并非首次出现了，之前从遗体上取下来的去细胞气管，就成功地在病人体内长出了新的、正常工作的气管。因此巴迪拉克进行了这种尝试：他利用从猪膀胱中取出的基质来再生6位病人的大群肌肉，这6位病人都在车祸或其他损伤中丧失了大量的肌肉。罗恩·斯特朗（Ron Strang）是一位28岁的美国海军战士，他自愿参与了此次试验，他的股四头肌在阿富汗的一次街道爆炸中受到重创。巴迪拉克说：“在没有帮助的情况下，罗恩根本离不开轮椅。”
利用外科手术清理掉残留疤痕组织后，巴迪拉克直接将一块基质放置在伤处，小心地保持它对身体的紧绷状态，以使它能顺利变成肌肉，而非脂肪。
初期结果令人惊讶：6个月后，猪的基质消失了，取而代之的是一个新的、完整的、天然的、其上附着肌肉的、自愿者自己的基质。
斯特朗说：“我外出徒步，还能骑自行车了。”他甚至还玩起了橄榄球和篮球。其他自愿者也有明显的改善，巴迪拉克说：“我们让之前无法站立的人能骑车登山了。”他的下一个目标是，让接下来的80个自愿者恢复至少25%的功能。
再造肌肉是一方面。如何重生断骨呢？这正是美国匹兹堡卡梅尔医疗公司在做的事情。除此之外，这家隶属于卡耐基梅隆大学的公司正在使用的基质，是由人类血液制造而成的。这家公司的管理者艾伦·韦斯特（Alan West）说：“我们的材料实际上是高浓度的血液凝块。”正是近来动物实验的成功，促使韦斯特在人类自愿者身上进行尝试。
这种生面团一般的物质携带了许多能促进骨骼修复的生长因子。在南非长达一年的实验中，这种“骨骼填充剂”应用到了10位自愿者断裂的小腿骨或胫骨上。虽然韦斯特说目前报道实验结果还为时尚早，但他暗示，在自愿者身上观察到的快速康复，能够使他们获得更大规模实验的批准。这些实验将在欧洲展开，会在其他骨骼上进行。
与超级病菌抗争
不过，天然基质的功能仍有限制——罗博知道天然的人类细胞外基质是不抗菌的。但她真正开始思考这一问题，是源于一位朋友去医院进行踝关节更换手术后伤口感染了MRSA。“最后她不得不截去膝盖以下的腿部，”她说，“对于如何再生不同组织，我们已经了解了很多，但如何才能保护你不受耐药超级病菌的入侵呢？”
因此，罗博开始致力于研发一种可以身兼两任的合成基质。这需要在不将新鲜肉体暴露给细菌的情况下，让基质慢慢转化为病人自身的组织。她说：“解决方法就是，不需要更换的绷带。”
通常，基质来源于人类或猪的遗体。为了研发她自己的版本，罗博从聚乳酸（polylactic acid，一种用于医学移植的、能够被生物降解的物质）开始，将其塑造成能模仿皮肤结构的纤维。“奇妙之处在于我们能用这些纤维做的事情，我们能让它们成为固态的、有孔的或者凹陷的结构。”她选择了一种有孔结构，能够在其中充填抗炎药的混合物和银离子抗菌剂（Silvadur，一种含有少量银离子、可对包括MRSA在内的大多数耐药细菌产生致命效果的物质）。这种材料通过两个阶段发挥作用：首先释放物会将所有病菌覆盖，然后次生防卫系统慢慢渗出以摧毁任何入侵者。结构决定了银离子与其他药物的释放速度。罗博对银离子在猪体内的渗透进行了测试：就连由MRSA或大肠杆菌造成的4厘米长的伤口都能被修复。
在观察了许多次绷带对病猪发挥效用后，她将其用在了自己的伤口上，这才是绷带的真正意义所在。她说：“我将它贴在伤口上，3天后疼痛感就消失了。”不久，绷带也不见了，留下了一道深色的伤疤，现在就连伤疤也几乎消失了。罗博计划将她的成果公诸于众，但有一条信息除外——她说：“我不会泄漏自己伤腿的数据。”
北卡罗莱纳州立大学的伊丽莎白·罗博，用她自己在实验室里研发出来的超级绷带，治好了自己腿上的MRSA超级细菌感染。这种绷带的核心，是一种以基质为基础的可降解的材料。图片来源：asiancorrespondent.com
合成基质还可用来建造模板，提供比天然更为强健的身体部位，成百上千万需要每年进行肾脏透析的人群将从中获益匪浅。
透析对身体来讲是残酷的：你需要被挂在机器上，一周清洗3次血液，胳膊静脉还得扎大洞。为了在几小时内完成肾脏几天的工作量，血液必须被强迫高速在系统中循环，这种过度使用通常会导致静脉堵塞，因此医生不得不持续对它们进行疏通。如果这些措施失效，就有可能要从身体其他部位移植静脉过来，但这需要几个月的时间让移植静脉成长。同时，长时间插入塑料导管也极易造成感染。美国耶鲁大学的组织工程师劳拉·尼可拉森（Laura Niklason）说：“这非常痛苦，也非常疼。”
因此，尼可拉森和她的同事致力于研发一种改良的天然静脉基质部分，它将比静脉更加强劲有力。为了完成这项工作，他们首先设计了一种能快速进行生物降解的聚合物，并将它塑造成与静脉尺寸大小完全相同、管壁却更厚的管子中。然后他们用人类胃肌细胞覆盖管子，几天后，细胞在天然胶原蛋白基质的基础上完全取代了聚合物管。除了管壁更厚更能承受透析强大的压力外，它与病人的静脉完全相同。在去细胞化作用后，这些管子通过外科手术植入病人体内，以扮演透析静脉的作用。尼可拉森将她研发的静脉基质在波兰30位自愿者的胳膊上进行了试验。几个月后，它们的运转情况优异。尼可拉森已计划在美国再进行20例移植。她对静脉基质期待极高，希望能开发出新的用途，比如将它们用作冠状动脉旁路。
有人认为，人工基质仍然不完全具备天然基质的无数特性。在瑞典哥德堡大学致力于人工材料的苏米尔安－霍尔格森认为，尽管合成移植物具备潜力，但天然基质对建造器官仍非常关键。她说：“由于天然基质在吸引及分化细胞方面有许多重要的控制因素，因此无庸置疑，它仍然是首选。”
对于某些实例而言，创造将人工与天然两个世界的优势联合起来的杂合物质已成为可能。这为克罗恩病（Crohn’s disease）造成的最严重后果——肛瘘的治疗开启了光明大道。
克罗恩病导致的脓肿会造成肠部穿孔，之后排泄物会通过皮肤渗出——在最糟糕的情况下，排泄物甚至能渗入体腔。在美国印第安那格林维尔经营Techshot公司（主营商用医疗器械的设计）的尤金·博兰（Eugene Boland）说：“得克罗恩病20年后，50%的病人会发生前述情况，其中半数的病人都无法治愈。”之后，掺杂着尿布和常年服用止痛药的情景，非常糟糕和令人绝望。
博兰与美国路易斯维尔大学联合设计了一种基于基质的瘘管塞。他使用了一种与罗博的纤维类似的成分——聚已酸内酯，这种材料能链接起来，为细胞提供额外的空间。他还在其中添加了作为天然基质成分之一的纤维蛋白原，它能帮助伤口愈合。
为了将瘘管塞安置进两名克罗恩病患者体内，博兰用患者自身的脂肪表层细胞覆盖了杂合基质，然后将塞子植入已有几年不接受任何治疗的瘘管内部。在两位患者体内，瘘管塞都发挥了作用。他说：“在两周后，肠部穿孔就闭合了。”他希望在进行完整的试验之前，再治疗20例这样的患者。
重建大脑
基质拥有一系列灿烂的前景。比如，罗博正致力于研发基质的多层版本，能够对严重车祸中遭受的多种组织伤害进行同时再生修复。美国得克萨斯农工大学的格雷格·比克斯（Greg Bix）发现了一种基质的关键成分：被中风损坏的大脑基质释放的一种信号分子——基底膜蛋白多糖域五（perlecan domain five，DV）。它能促进大脑完全自我修复，同时促进新血管的生长。比克斯向人工引发中风的白鼠体内注射DV，结果令人震惊。他说：“两个星期后，你根本无法分辨它们得过中风。”
这些治疗方法成为现实之前还有很长的路要走，但罗博充满信心，相信在不久的将来，她的想法会转化为治疗皮肤伤害的方法。同时，虽然主要人工器官的出现还需要十几年的时间，但如奥特及其他研究者断言的那样，基质会帮助治愈更多常见的身体损伤，如巴迪拉克等人所致力的肌肉、骨骼和组织修复。
随着抗药性细菌在医院内外滋生繁衍，最简单的皮肤伤害都有可能产生严重威胁，这也正是罗博的免更换绷带的意义所在。罗博说：“现在，医院可是个极为可怕的地方。”
细胞外基质可以指挥人体进行修复重建
在二十几年前的一个著名实验中，研究者把一只狗麻醉，并用一段小肠替换了它心脏周围的主动脉，结果发现小肠细胞变成了血管细胞，这其中起决定性作用的就是细胞外的基质。细胞外基质的主要成分是胶原蛋白和其他蛋白质。动物身上的细胞外基质最初被用来治疗肩肌腱损伤、疝气等损伤，后来，科学家意识到细胞外基质还可以指挥人体进行修复重建。甚至从别的动物身上取来的细胞外基质，发出的信号照样能让人体听从，构建出人体免疫系统可以接受的器官、组织。在这个过程中，细胞外基质发挥着两个基本作用，一是提供物理支撑，二是提供生理信号。
猪的肌肉组织的细胞外基质曾被植入人体帮助肌肉组织的重生。当动物的细胞外基质与人体的健康细胞接触的时候，人的身体将会分解动物基质，动物基质释放的信号分子会将干细胞召集过来，指导干细胞变成肌肉组织。另外，由于动物的细胞外基质被缝合到了人的肌肉上，会随肌肉一起感受到机械运动的重负，这会进一步促进干细胞分化成肌肉组织。
在帮助伤口愈合方面，动物的细胞外基质也可以发挥作用，甚至通过特殊的设计，可以使这种细胞外基质具备抗菌的能力。最终，移植到人的伤口处的动物细胞外基质将加速伤口愈合，并成为新生组织的一部分，而无需像传统材料一样进行拆线等工作。
歆塬 编译自：《新科学家》，Rebuild your body
此文转自果壳网guokr.com 2013-10-14