盘点2020｜朱军：淋巴瘤治疗进展
作 者 简 介
朱 军
北京大学肿瘤医院党委书记，大内科主任，淋巴肿瘤内科主任，博士研究生导师。兼任中国临床肿瘤学会理事会常务理事、中国临床肿瘤学会中国抗淋巴瘤联盟专家委员会主任委员，中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会副主任委员，北京抗癌协会副理事长，中国人体健康科技促进会会长。
2020年淋巴瘤治疗进展盘点
刘卫平，朱军
北京大学肿瘤医院淋巴瘤科
近年来，复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤（HL）的治疗进展集中在两大类药物：一是以维布妥昔单抗为代表的偶合抗体，二是以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂。但是两大类药物孰优孰劣尚有争议，KEYNOTE-204研究[1]是一项头对头的多中心Ⅲ期随机研究，为我们解开了这个谜题。
该研究纳入304例自体造血干细胞移植（ASCT）后复发或者不适合进行ASCT的复发/难治经典型HL患者，随机给予帕博利珠单抗或维布妥昔单抗治疗，中位治疗时间分别为305.0天和146.5天。结果发现，与维布妥昔单抗相比，帕博利珠单抗治疗明显改善了PFS（中位PFS时间分别为13.2个月和8.3个月，1年PFS率分别为53.9%和35.6%）。所有亚组均可观察到帕博利珠单抗带来的生存获益，包括未进行自体造血干细胞移植亚组（HR=0.61）、原发难治性疾病亚组（HR=0.52）、既往使用过维布妥昔单抗亚组（HR=0.34）和既往未使用过维布妥昔单抗亚组（HR=0.67）。两组的ORR分别为65.6%和54.2%，完全缓解（CR）率分别为24.5%和24.2%，中位缓解时间分别为20.7个月和13.8个月，3-5级治疗相关不良事件发生率分别为19.6%和25.0%。
以CD19为靶点的CAR-T细胞治疗已获批用于治疗复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等侵袭性淋巴瘤，但是较少报道其在惰性淋巴瘤中的应用。ZUMA-5研究[2]首次报道了CAR-T细胞可以安全有效的治疗惰性淋巴瘤。
该研究采用axicabtagene ciloleucel治疗94例复发/难治惰性非霍奇金淋巴瘤患者，包括80例滤泡性淋巴瘤（1-3a级）和14例边缘区淋巴瘤患者。既往中位治疗为3线，66%的患者在基于CD20单抗治疗的2年内进展（POD24），73%的患者既往末次治疗表现为难治。结果发现，87例可评价疗效的患者中ORR为94%，其中CR率为79%。80例滤泡性淋巴瘤患者的ORR为95%，CR率为80%。7例边缘区淋巴瘤患者的ORR为86%，CR率为71%。≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NE）的发生率分别为11%和19%。CRS和NE的中位出现时间分别为4天和7天，中位持续时间分别为6天和14.5天。共发生2例5级不良事件，分别为CRS介导的多器官衰竭和主动脉夹层。
免疫检查点抑制剂、双特异性抗体、BTK抑制剂等新药的出现，使得弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）有了新的治疗手段。一项Ⅱ期研究[3]采用Avelumab（PD-L1单抗）联合R-CHOP方案治疗28例初治弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），结果CR率为89%，11%的患者发生≥3级免疫相关不良事件。GO40554研究[4]纳入29例老年体弱初治DLBCL或高级别B细胞淋巴瘤患者，给予Mosunetuzumab（CD20/CD3双特异性抗体）治疗，结果在22例可评价疗效的患者中ORR为63.5%，其中CR率为43.5%。ACCEPT研究[5]采用Acalabrutinib（BTK抑制剂）联合R-CHOP方案治疗38例初治DLBCL，结果Ⅱ期研究中23例患者的ORR为96%，其中CR率为87%。
随着CAR-T细胞治疗时代的来临，ASCT的地位受到了前所未有的挑战，尤其是复发/难治侵袭性淋巴瘤虽经过挽救化疗，但仍未能达到完全缓解，能否从大剂量化疗联合ASCT中获益，是临床医生比较困惑的问题。国际血液骨髓移植中心开展的一项回顾性研究[6]认为即使挽救治疗后部分缓解的复发/难治患者依然可以从ASCT中获益。该研究纳入249例部分缓解后进行ASCT的复发DLBCL患者，其中182例为早期免疫化疗失败（原发难治或者诊断12个月内复发），67例为晚期免疫化疗失败（诊断12个月后复发）。结果两组的5年PFS率分别为41%和41%（P=0.93），5年OS率分别为51%和63%（P=0.09），5年累计复发率分别为48%和57%（P=0.27）。多因素分析显示，早期免疫化疗失败组的死亡风险增加（HR=1.61，95%CI：1.05-2.46，P=0.03），但是PFS和复发风险并未增加。
BTK抑制剂的出现改写了慢性淋巴细胞性白血病的治疗模式。UNITY-CLL随机Ⅲ期研究[7]采用Umbralisib（PI3Kδ和CK1-ε双效抑制剂）联合Ublituximab（新型抗CD20单抗）组成U2方案治疗慢性淋巴细胞性白血病，显示出了较好的疗效和生存获益。
该研究纳入421例初治和复发/难治慢性淋巴细胞性白血病患者，随机给予U2方案或者O+Chl（奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥）治疗，结果显示U2组比O+Chl组有更好的PFS获益（中位PFS时间分别为31.9个月和17.9个月，P<0.0001），2年PFS率分别为60.8%和40.4%。两组初治患者的中位PFS时间分别为38.5个月和26.1个月，复发/难治患者的中位PFS时间分别为19.5个月和12.9个月。两组的ORR分别为83.3%和68.7%，AEs导致中止治疗的发生率分别为16.5%和7.6%。
CHOP方案治疗外周T细胞淋巴瘤并未获得理想的疗效，患者的总体预后较差。近年来，在CHOP方案基础上联合新药的治疗策略屡见报道，但是至今仍未获得长期生存的改善。Ro-CHOP随机Ⅲ期研究[8]采取在CHOP基础上联合HDAC抑制剂罗米地辛的方案，但依然是一个阴性结果。
该研究纳入421例初治外周T细胞淋巴瘤患者，随机给予Ro-CHOP或CHOP方案治疗6周期。结果发现两组的中位PFS时间分别为12.0个月和10.2个月（HR=0.81，95%CI：0.63~1.04，P=0.096），中位OS时间分别为51.8个月和42.9个月，ORR分别为63%和60%，CR+CRu率为41%和37%。两组的3~4级治疗相关不良事件包括血小板减少症（50%∶10%）、中性粒细胞减少症（49%∶33%）、贫血（47%∶17%）和白细胞减少症（32%∶20%）。两组分别有36%和20%的患者因治疗相关不良事件导致CHOP剂量中断（包括剂量减少和停药）。Ro-CHOP组中63%的患者因治疗相关不良事件导致罗米地辛剂量中断。
[1]Kuruvilla J, Ramchandren R, Santoro A, et al. KEYNOTE-204: Randomized, open-label, phase III study of pembrolizumab (pembro) versus brentuximab vedotin (BV) in relapsed or refractory classic Hodgkin lymphoma (R/R cHL). J Clin Oncol, 2020, 38(suppl): abstr 8005.
[2]Jacobson CA, Chavez JC, Sehgal AR, et al. Interim analysis of ZUMA-5: A phase II study of axicabtagene ciloleucel (axi-cel) in patients (pts) with relapsed/refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (R/R iNHL). J Clin Oncol, 2020, 38(suppl): abstr 8008.
[3]Hawkes EA, Chong G, Smith C, et al. Safety and Efficacy of Induction and Maintenance Avelumab Plus R-CHOP in Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Analysis of the Phase II Avr-CHOP Study. Blood, 2020, 136(suppl): abstr 597.
[4]Olszewski A, Avigdor A, Babu S, et al. Single-Agent Mosunetuzumab Is a Promising Safe and Efficacious Chemotherapy-Free Regimen for Elderly/Unfit Patients with Previously Untreated Diffuse Large B‑Cell Lymphoma. Blood, 2020, 136(suppl): abstr 401.
[5]Davies AJ, Caddy J, Mercer K, et al. Acalabrutinib in Combination with Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisolone (R-CHOP) As First Line Therapy for Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): The Accept Phase Ib/II Single Arm Study. Blood, 2020, 136(suppl): abstr 1185.
[6]Shah NN, Ahn KW, Litovich C, et al. Is autologous transplantation (autoHCT) in relapsed diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) patients achieving only a PET/CT positive partial remission (PR) appropriate in the CAR-T cell era? J Clin Oncol. 2020;38(suppl): abstr 8000.
[7]Gribben JG, Jurczak W, Jacobs R, et al. Umbralisib Plus Ublituximab (U2) Is Superior to Obinutuzumab Plus Chlorambucil (O+Chl) in Patients with Treatment Naïve (TN) and Relapsed/Refractory (R/R) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results from the Phase 3 Unity-CLL Study. Blood, 2020, 136(suppl): abstr 543.
[8]Bachy E, Camus V, Thieblemont C, et al. Final Analysis of the Ro-CHOP Phase III Study (Conducted by LYSA): Romidepsin Plus CHOP in Patients with Peripheral T-Cell Lymphoma. Blood, 2020, 136(suppl): abstr 39.