盘点2020｜李洁：胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗进展盘点
作 者 简 介
李 洁
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会胃肠分委会常委
中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会常委
中国临床肿瘤学会胃肠神经内分泌瘤专家委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会第二届神经内分泌肿瘤分会常委
中华医学会消化病学分会胃肠激素及NET学组委员
中国医师协会胰腺病学专委会胰腺神经内分泌肿瘤专业委员会委员
北京医学会消化病学分会第九届委员会委员
2020年胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗进展盘点
李洁
每到年末，都要对这一年专业领域的成果进行盘点总结。对于发病率不断增加、异质性明显的神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）这样一个复杂的“小肿瘤”，2020年有哪些值得关注的进展呢？最引人瞩目的当属国产新药索凡替尼；另外，在其他领域异常火爆的免疫治疗在NENs领域也有了更多的研究探索，而生长抑素类似物（SSA）增量治疗问题也有了前瞻性小样本研究的报道。
1、索凡替尼
索凡替尼是一种抗血管生成多靶点小分子TKI，主要作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2、3，成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）和集落刺激因子1受体（CSF-1R）。2020年9月，Lancet Oncology同期发表了索凡替尼治疗分化好的胰腺和非胰腺来源神经内分泌瘤（NETs）的两个III期临床研究结果，实属罕见。
共有24家国内医院参与了索凡替尼治疗分化好的非胰腺来源神经内分泌瘤的前瞻性、随机双盲安慰剂对照III期研究（SANET-ep研究）[1]。入组均为经既往不超过2种治疗进展的转移性不可手术切除的患者，按2∶1随机分组，接受索凡替尼或安慰剂连续口服治疗，允许在治疗发生进展后揭盲，若为安慰剂组，可以交叉接受索凡替尼继续治疗，直至进展或毒性不能耐受出组。主要研究终点为研究者评估的无进展生存（PFS）时间。本研究因在中期分析时达到主要研究终点而提前终止。最终入组198例患者，索凡替尼治疗组129例，安慰剂组69例。索凡替尼治疗组的PFS时间为9.2个月，安慰剂组为3.8个月（HR=0.33，P<0.0001）；索凡替尼治疗组和安慰剂组的客观有效率（ORR）分别为10%和0%（P=0.0051），疾病控制率（DCR）分别为87%和66%（P=0.0022）。与索凡替尼治疗相关的最常见的3级及以上不良反应为高血压（47/129，36%）和蛋白尿（25/129，19%）；索凡替尼治疗相关的严重不良事件（SAE）的发生率为（32/129，25%）。
共有21家国内医院参与了索凡替尼治疗分化好的胰腺神经内分泌瘤（pNET）的前瞻性、随机双盲安慰剂对照III期研究（SANET-p研究）[2]。入组均为既往经2种治疗进展的转移性不可手术切除的患者，随机方法、治疗、揭盲交叉及主要研究终点均与SANET-ep研究相同。本研究也因在中期分析时达到主要研究终点而提前终止。最终入组172例患者，索凡替尼治疗组113例，安慰剂组59例。索凡替尼治疗组的PFS时间为10.9个月，安慰剂组为3.7个月（HR=0.49，P=0.0011）；索凡替尼治疗组和安慰剂组的ORR分别为19%和2%（P=0.0021），DCR分别为81%和66%（P=0.077）。与索凡替尼治疗相关的最常见的3级及以上不良反应为高血压（43/113，38%）、蛋白尿（11/113，10%）及高甘油三酯血症（8/113，7%）；索凡替尼治疗相关的严重不良事件（SAE）的发生率为（25/113，22%）。
SANET-ep和SANET-p的研究结果表明，索凡替尼与安慰剂相比可以明显延长分化好的晚期非胰腺和胰腺来源神经内分泌瘤患者的PFS时间，提高有效率，不良反应可控，可以成为新的靶向药物治疗选择。
2、舒尼替尼
由于大多数神经内分泌肿瘤均表现为血供较为丰富的肿瘤，因此，抗血管生成治疗药物可以发挥重要作用。在其他瘤种的某些药物治疗中，已有再使用（re-challenge）的研究报道。2020年ESMO年会公布了西班牙一项前瞻性、多中心单臂II期临床研究（RESUNET）[3]，观察舒尼替尼在分化好的（G1/G2）pNET中再使用的疗效和安全性。计划入组36例患者，遗憾的是，这项研究因入组缓慢而提前终止。在纳入的11例患者中，均为既往经舒尼替尼治疗失败的患者，经过至少一种非抗血管生成药物治疗后（其中依维莫司治疗者10例），再次使用舒尼替尼，中位PFS时间为7.2个月，ORR为9.1%；主要不良反应为手足综合征、粒细胞和血小板减少。研究结果表明，经舒尼替尼治疗失败的pNET在接受其他药物治疗后再次使用舒尼替尼仍部分有效。对于有效治疗药物相对较少的肿瘤，此研究提供了新的治疗思路，但需要更多的证据支持。
3、帕唑帕尼
帕唑帕尼主要作用于VEGFR2、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和C-Kit。2020年ENETS年会上，Bongiovanni等[4]发表了关于帕唑帕尼单药治疗局部晚期或转移性神经内分泌肿瘤的一项荟萃分析，共纳入4项II期研究（共230例患者接受治疗），ORR为10.7%，疾病控制率（DCR）为90.3%，中位PFS时间为11.6个月，中位OS时间为24.6个月；主要3级及以上不良反应是高血压（31%）、转氨酶升高（16%）、腹泻（10%）和乏力（10%）。后续仍需要III期研究进一步验证其疗效。
近年来研究发现，分化差的神经内分泌癌（NECs）的PD-L1表达、淋巴细胞在肿瘤中的浸润范围以及肿瘤突变负荷（Tumor mutational burden，TMB）通常高于NETs[5-7]。但目前尚不清楚PD-1或PD-L1的表达是否为预后的潜在影响因素。2020年发表了一些免疫治疗的II期临床研究结果。
1、单药治疗
北京大学肿瘤医院陆明等[8]报道了特瑞普利单抗治疗Ki-67指数大于10%、经一线以上治疗失败的转移性NENs的Ib期研究结果。在40例接受治疗的患者中，ORR为20%，DCR为35%，缓解持续时间（duration of response，DOR）为15.2个月；PD-L1表达大于10%患者的ORR明显高于小于10%者，分别为50.0%和10.7%（P=0.019）；TMB高（>9.9）的患者ORR明显高于TMB低者，分别为75.0%和16.1%（P=0.03）；ARID1A基因突变和高基因重排可能与临床获益相关。与治疗相关的、发生率超过20%的不良反应包括蛋白尿、AST/ALT升高、高血糖、直接胆红素升高、脂肪酶升高、瘙痒、肌酸激酶升高、贫血和乏力。研究结果表明，特瑞普利单抗治疗转移性NENs有效，且安全性较好；PD-L1阳性表达（>10%）、高TMB者更能从治疗中获益。
KEYNOTE-158 II期研究采用帕博利珠单抗治疗经标准治疗失败的分化好的NET[9]，结果表明，在107例接受治疗的患者中，40.2%患者入组前接受过三线以上治疗，15.9%患者表达PD-L1（CPS≥1），ORR为3.7%，疾病部分缓解的4例患者中，3例为pNET，1例来源于直肠，且均为PD-L1阴性；中位PFS时间为4.1个月，6个月的PFS率为39.3%，中位OS时间为24.2个月。治疗相关的3级及以上不良反应发生率为21.5%；最常见的不良反应是乏力（22.4%）和腹泻（13.1%）。帕博利珠单抗单药治疗分化好的NET的疗效有限，但安全性可控。
NET001 IIa期研究采用PD-L1单抗Avelumab[10]，要求纳入既往抗肿瘤治疗最多不超过二线的分化差的神经内分泌癌（NECs），主要研究终点为ORR。共入组10例患者，9例为胃肠道来源，1例来源于肺，其中34%患者既往接受了二线治疗，中位Ki-67指数达87%。ORR为0%，6个月时的DCR为22%，中位PFS时间和OS时间分别为3个月和5个月；主要的治疗相关不良反应为恶心和乏力（33%）。可见，对于既往接受过治疗的NECs，Avelumab的疗效有限。
2、联合治疗
因为免疫检查点抑制剂单药治疗NENs的疗效有限或不确切，所以研究者开展了免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物或“双免疗法”的探索性研究。
2.1 免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物
2020年ASCO GI年会上，MD Anderson肿瘤中心发表了采用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗G1/G2 NETs的前瞻性II期研究的结果[11]，研究分为pNET和epNET 2个队列，主要研究终点为ORR。pNET队列入组20例患者，其中G1 5例，G2 15例；既往接受了包括生长抑素类似物（SSA）、化疗或靶向治疗等至少2～4线治疗，ORR为20%，中位PFS时间为19.6个月；epNET队列入组20例患者，其中G1 7例，G2 13例，既往接受了包括SSA、化疗或靶向治疗等至少2线以上的治疗，ORR为15%，中位PFS时间为14.9个月。研究者认为，这样的联合治疗对于分化好的NET有一定疗效，但需要对机制进行进一步探讨，以找出真正的获益人群。
2020年美国AACR年会上，陆明等[12]报道了特瑞普利单抗联合索凡替尼治疗晚期实体肿瘤的I期研究结果。特瑞普利单抗固定剂量，索凡替尼分别按每日200mg、250mg、300mg剂量爬坡，主要研究终点为安全性，同时也初步评估疗效。在总计入组的30例患者中，NETs和NECs患者共21例，可评估疗效者16例，ORR为44%，DCR为87.5%；4例NET G2患者中，3例有效；12例NEC患者中，4例有效；主要不良反应为蛋白尿、高血压、胆红素升高、甲状腺功能减退等。分析发现疗效与PD-L1是否表达无明确相关性。结果表明，每日250mg索凡替尼联合特瑞普利单抗疗效最佳。目前研究者已牵头在全国开展多中心多瘤种队列II期临床研究，其中也包括NENs，期待进一步的研究结果。
2.2 “双免疗法”
SWOG DART研究是一项伊匹单抗（抗CTLA-4）联合纳武利尤单抗（抗PD-1）治疗罕见肿瘤的II期篮子试验。研究已发表非胰腺来源神经内分泌肿瘤队列的结果[13]，主要研究终点为ORR。32例接受治疗的患者均为既往经2线以上治疗失败者，其中18例为高级别NECs；胃肠道来源15例，肺来源6例。总体ORR为25%（1例CR），NECs的ORR为44%（8/18例），而NETs无有效病例（P=0.004）。6个月的PFS率为31%，中位OS时间为11个月。最常见的不良反应为甲状腺功能减退（31%）、乏力（28%）和恶心（28%）；最常见的3/4级免疫相关不良反应（iAE）为ALT升高（9%）。
另一项伊匹单抗联合纳武利尤单抗治疗NENs的澳大利亚多中心研究[14]，主要研究终点为DCR。纳入了经既往治疗失败的29例NENs患者，其中16例NETs，13例NECs；肺为主要来源部位（39%），25%为胰腺来源。DCR为72%，ORR为24%；胰腺NENs中治疗有效的3例为G3 NET和NEC，不典型支气管类癌的有效率为33%；中位PFS时间和OS时间分别为4.8个月和14.8个月。3/4级以上免疫相关毒性发生率为34%。上述2个研究表明，对于高级别NENs，采用伊匹单抗联合纳武利尤单抗的患者获益更多，分析可能与高TMB有关，但需要进一步探讨。
2020年ESMO年会上公布了曲美木单抗（抗CTLA-4）联合德瓦鲁单抗（抗PD-L1）用于标准治疗失败的NENs的前瞻性II期研究结果（DUNE研究）[15]，包括4个队列：肺类癌/不典型类癌，G1/G2 GI-NETs，G1/G2 pNETs和G3 GEP-NENs。主要终点：前3个队列为9个月时的DCR，队列4为9个月时的OS率。共纳入123例患者，肺、GI-NETs和pNETs各队列9个月时的DCR分别为7.4%、32.3%和25%，G3 GEP-NENs队列9个月时的OS率为36.1%；按照irRECIST标准评估的ORR（irORR）各队列分别为7.4%、0%、6.3%和9.1%。肺类癌/不典型类癌队列的疗效与PD-L1表达有关，PD-L1阳性患者的irORR为16%，而阴性者为0%（P=0.033）。最常见的治疗相关不良反应为乏力（43%），腹泻（31.7%），皮肤瘙痒（23.6%）；主要的3级及以上不良反应为肝脏毒性（9.7%）和腹泻（6.5%）。
这些研究表明，双免疫检查点抑制剂联合用于标准治疗失败的NENs的疗效同样有限，高级别NENs可能更加值得进一步探讨，需要观察PD-L1表达、TMB、肿瘤组织内免疫细胞浸润等与疗效的相关性，并研究如何改善免疫微环境以提高疗效。
3、生长抑素类似物（SSAs）
SSA推荐用于G1/G2特别是Ki-67指数小于10%的NETs的一线治疗，对于标准剂量SSA治疗失败后的患者，如果为有功能，或者肿瘤进展较缓慢、负荷较小且生长抑素受体高表达，或者老年及一般状况较差担心药物毒性的患者，临床实践中多会考虑SSAs加量（直接增加药物剂量或缩短给药间隔时间）使用，但都是回顾性研究的数据。
2020年ESMO年会公布了一项前瞻性单臂开放II期研究（CLARINET FORTE研究）[16]，观察兰瑞肽水凝胶缩短给药间隔至每14天给药一次，治疗进展期中肠NET和pNET的疗效，中肠NET治疗96周，pNET治疗48周，所有入选患者既往接受兰瑞肽水凝胶标准剂量至少24周以上并在过去2年内发生疾病进展。中肠NET和pNET的中位PFS时间分别为8.3个月和5.6个月；pNET组中，Ki-67≤10%的患者中位PFS时间明显长于Ki67>10%者，分别为8.0个月和2.8个月；48周时中肠NET和pNET的DCR分别33.3%和22.9%。常见的治疗相关不良反应为胃肠道不适。需要注意的是，有2例患者发生治疗相关高血糖。对于标准治疗后进展的胰腺或中肠来源NETs，缩短给药间隔仍可延长PFS时间，特别在Ki-67≤10%的pNET患者中，增加给药频率后并未出现新的不良反应。
以抗血管生成为主的靶向治疗研究结果引人瞩目，2020版ESMO GEP-NENs的诊治和随访指南已经提及索凡替尼的III期研究结果，希望该药能够尽快纳入指南推荐中。免疫治疗方面结果并不尽如人意，需要更多研究关注如何筛选真正能够获益的人群，精准治疗任重道远。
1.Xu J, Shen L, Zhou Z, et al. Surufatinib in advanced extrapancreatic neuroendocrine tumours (SANET-ep): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(11):1500-1512.
2.Xu J, Shen L, Bai C, et al. Surufatinib in advanced pancreatic neuroendocrine tumours (SANET-p): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(11):1489-1499.
3.Enrique G, Paula E, Raquel S, et al. RESUNET: a phase II study to evaluate the efficacy and safety of the re-challenge with Sunitinib in G1/G2 pancreatic Neuroendocrine Tumours (pNET)[C]. ESMO, 2020.
4.Bongiovanni A, Liverani C, Recine F, et al. Phase-II Trials of Pazopanib in Metastatic Neuroendocrine Neoplasia (mNEN): A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. Front Oncol, 2020, 10:414.
5.Cives M, Pelle' E, Quaresmini D, et al. The Tumor Microenvironment in Neuroendocrine Tumors: Biology and Therapeutic Implications[J]. Neuroendocrinology, 2019, 109(2):83-99.
6.Bösch F, Brüwer K, Altendorf-Hofmann A, et al. Immune checkpoint markers in gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasia[J]. Endocr Relat Cancer, 2019, 26(3):293-301.
7.Sampedro-Núñez M, Serrano-Somavilla A, Adrados M, et al. Analysis of expression of the PD-1/PD-L1 immune checkpoint system and its prognostic impact in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors[J]. Sci Rep, 2018, 8(1):17812.
8.Lu M, Zhang P, Zhang Y, et al. Efficacy, Safety, and Biomarkers of Toripalimab in Patients with Recurrent or Metastatic Neuroendocrine Neoplasms: A Multiple-Center Phase Ib Trial[J]. Clin Cancer Res, 2020, 26(10):2337-2345.
9．Strosberg J, Mizuno N, Doi T, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Previously Treated Advanced Neuroendocrine Tumors: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study[J]. Clin Cancer Res, 2020, 26(9):2124-2130.
10．Rodriguez-Freixinos V, Chan D, Doherty M, et al. Avelumab in Unresectable/Metastatic, Progressive, Poorly Differentiated, Grade 3 Neuroendocrine Carcinomas (NECs)[C]. ENETS 2020, Abstract I09.
11. Halperin DM, Suyu Liu, Dasari A, et al. A phase II trial of atezolizumab and bevacizumab in patients with advanced, progressive neuroendocrine tumors (NETs)[J]. 2020, ASCO GI.
12. Lu M, Cao Y, Gong J, et al. A Phase I Trial of Surufatinib plus Toripalimab in Patients with Advanced Solid Tumor[J]. 2020 AACR Annual Meeting, Abstract 9563.
13. Patel SP, Othus M, Chae YK, et al. A Phase II Basket Trial of Dual Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Blockade in Rare Tumors (DART SWOG 1609) in Patients with Non-Pancreatic Neuroendocrine Tumors[J]. Clin Cancer Res, 2020, 26(10):2290-2296.
14. Klein O, Kee D, Markman B, et al. Immunotherapy of Ipilimumab and Nivolumab in patients with advanced neuroendocrine tumors: a subgroup analysis of the CA209-538 clinical trial for rare cancers[J]. Clin Cancer Res, 2020, 26(17):4454-4459.
15. Capdevila J, Teule A, López C, et al. A multi-cohort phase II study of durvalumab plus tremelimumab for the treatment of patients (pts) with advanced neuroendocrine neoplasms (NENs) of gastroenteropancreatic or lung origin: The DUNE trial (GETNE 1601)[J]. 2020 ESMO, Abstract 1157O.
16. Pavel ME, Cwikla J, Lombard-Bohas C, et al. Efficacy and safety of lanreotide autogel (LAN) 120 mg every 14 days in progressive pancreatic or midgut neuroendocrine tumours (NETs): CLARINET FORTE study results[J]. 2020 ESMO, Abstract 1162MO.