肾上腺性高血压的早期识别
桑苗苗 孙子林
东南大学附属中大医院内分泌科
东南大学糖尿病研究所
肾上腺性高血压概述
近年来，我国高血压患病率增长迅速，目前已居于世界之首。其中，继发性高血压患病率可达14%，内分泌性高血压是继发性高血压中常见的类型（约占51.3%），随着人们对内分泌性高血压的不断认识以及筛查方法的不断改进，肾上腺性高血压的诊断率也逐渐升高，已成为继发性高血压与内分泌性高血压的“主力军”。
肾上腺性高血压是指由各种原因导致肾上腺相关激素分泌增加从而引起血压升高，包括原发性醛固酮增多症（原醛症）、库欣综合征和嗜铬细胞瘤等。原醛症是最常见的肾上腺性高血压，在一般高血压人群中患病率最高可达19.2%，难治性高血压中最高可达29.8%，在新诊断高血压患者中患病率最高可达13.2%。重庆医科大学相关学者的最新研究显示，在中国新诊断高血压患者中，确诊原醛症的患病率为4%，可疑患病率为3%。库欣综合征在高血压人群中的患病率为0.1%~2.1%，嗜铬细胞瘤占高血压人群中1%~2%。
与原发性高血压相比，肾上腺性高血压往往具有以下特点：①起病年轻；②伴有激素分泌异常，常伴有高血压以外的其他损害；③血压多为顽固性；④并发症多，致死率与致残率较高；⑤确诊后可通过手术或药物得到根治或有效治疗。
研究显示，14%~35%的原醛症患者可出现心血管并发症。此外，卒中、蛋白尿、肾功能不全在原醛症中也较为常见，发生率分别为15.5%、21.4%、6.9%。在库欣综合征中，40%的患者死于高血压所致的心脑血管疾病。嗜铬细胞瘤引起的急性血压升高可引起致死性的心血管急症，包括心肌梗死、卒中以及心衰。然而，经过治疗后，几乎所有嗜铬细胞瘤切除后血钾水平均能恢复正常，血压完全恢复正常比例可达30%~60%；库欣综合征治疗后高皮质醇水平缓解的患者其标准化死亡率（SMR）与年龄匹配的正常人群相当。因此，早期诊断、早期治疗，及时纠正高血压及代谢紊乱对于肾上腺性高血压至关重要。
肾上腺性高血压往往伴有某些特征性的表现，如：原醛症典型的特点为高血压、低血钾、高血清醛固酮、低肾素；嗜铬细胞瘤的高血压可表现为阵发性高血压以及典型的“头痛、多汗、心悸”三联征；库欣综合征可表现为满月脸、多血质、向心性肥胖、紫纹、糖尿病倾向、高血压等。但临床上的高血压患者临床表现差异大，不典型，因此需要完善检查，逐一排查常见的高血压病因，最终确诊是否存在肾上腺性高血压。
肾上腺性高血压的筛查
01
原醛症
持续性高血压>150/100 mm Hg，难治性高血压（联合使用3种降压药物，其中包括利尿剂，血压仍>140/90 mm Hg；联合使用4种及以上降压药物，血压降至<140/90 mm Hg）； 高血压合并自发性或利尿剂所致的低钾血症； 高血压合并肾上腺意外瘤； 早发性高血压家族史或早发（<40岁）脑血管意外家族史的高血压患者； 原醛症患者中存在高血压的一级亲属； 高血压合并阻塞性呼吸睡眠暂停。
ARR（醛固酮/肾素）是目前较为公认的原醛症筛查指标，当醛固酮单位为ng/dl，最常用切点是30；当醛固酮单位为pmol/L，最常用切点是750。相关学者认为，ARR阳性同时合并血醛固酮水平升高（>15 ng/dl）可提高筛查的敏感性与特异性。近些年也出现了预测原醛症的新指标，比如SUSPPUP指数以及贝叶斯判别分析法。此外，也有相关研究人员通过尿液PH值、性别以及血钾进行原醛症的预测，但目前均在探索研究阶段，临床有效性尚需进一步通过大量研究数据进行验证。
当筛查结果阳性时，可进一步完善确诊试验（盐水负荷试验、口服高钠负荷试验、卡托普利抑制试验、氟氢可的松试验）进行确诊。国内相关学者提出，醛固酮>20 ng/dl、直接肾素浓度<2.5 mU/L、伴低钾血症的高血压患者无需进行确诊试验即可诊断原醛症。亦有研究显示，当盐水负荷结果不明确时，也可通过盐水负荷前肾素的浓度、盐水负荷后醛固酮的浓度、盐水负荷前每日的补钾剂量以及盐水负荷前血钾的浓度纳入方程进行计算，从而预测原醛症的可能性。
由于研究显示醛固酮与糖代谢异常相关，越来越多的学者开始关注高血压合并糖尿病患者原醛症的患病率。部分研究结果显示，在高血压合并新诊断2型糖尿病患者中，原醛症的患病率为19%；2型糖尿病合并难治性高血压患者中，原醛症的患病率为14%。
02
库欣综合征
出现与年龄不相称的临床表现，比如年轻患者出现高血压以及骨质疏松； 存在库欣综合征的多种临床表现且进行性加重，特别是较为典型的库欣综合征症状，如肌病、多血质、紫纹、淤斑和皮肤变薄； 体重增加而身高百分位下降，生长停滞的肥胖儿童； 肾上腺意外瘤患者。
需要注意的是，不建议在缺乏特殊临床表现的肥胖、糖尿病和高血压人群常规筛查库欣综合征。
目前，国内指南推荐首先完成24 h尿游离皮质醇、午夜唾液皮质醇以及皮质醇昼夜节律中的两项检查，当出现异常后进行小剂量地塞米松抑制试验（DST，1 mg隔夜法或2 mg标准法）进行确诊。国外指南建议完善24 h尿游离皮质醇、午夜唾液皮质醇以及DST（1 mg隔夜法或2 mg标准法）的一项检查，排除生理性高皮质醇血症后再次复查异常指标或重复其他的试验进行诊断，必要时可联合地塞米松-促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）联合试验或者午夜血清皮质醇检测。国外相关学者建立了库欣综合征的诊断模型，预测模型的纳入指标包括是否存在骨质疏松、颈背脂肪垫、肌肉萎缩以及午夜唾液皮质醇的水平。
妊娠：推荐检测24 h尿游离皮质醇，不推荐DST； 癫痫：推荐检测血、24 h尿以及唾液皮质醇，不推荐DST； 肾功能衰竭：严重肾功能衰竭建议1 mg DST，不推荐24 h尿游离皮质醇； 周期性库欣综合征：推荐24 h尿或午夜唾液皮质醇，不推荐DST； 肾上腺意外瘤：推荐检测1 mg DST或午夜血、唾液皮质醇，不推荐24h尿皮质醇。
03
嗜铬细胞瘤
有嗜铬细胞瘤的典型症状和体征，尤其有阵发性高血压发作的患者； 使用DAD2受体拮抗剂、拟交感神经类、阿片类、去甲肾上腺素或5羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等药物可诱发嗜铬细胞瘤症状发作的患者； 肾上腺意外瘤伴或不伴高血压的患者； 有嗜铬细胞瘤家族史或嗜铬细胞瘤相关遗传综合征家族史的患者； 有既往史的嗜铬细胞瘤患者。
对于嗜铬细胞瘤的筛查主要依赖激素及代谢产物的测定，首选生化检验为测定血游离MNs [甲氧基肾上腺素（MN）及甲氧基去甲肾上腺素（NMN），合称MNs]或尿MNs浓度，其次可检测血或尿儿茶酚胺（CA）以及尿香草扁桃酸（VMA）的浓度以帮助进行诊断。
国外相关学者通过肾上腺肿瘤的CT指标包括肿瘤最大径、形状、中央坏死以及环形征等特点预测嗜铬细胞瘤。
04
肾上腺意外瘤
以上肾上腺性高血压的筛查人群中，原醛症以及嗜铬细胞瘤的筛查人群中均提及了存在相关疾病家族史的患者，并且3种肾上腺性高血压均提及到了肾上腺意外瘤。2017年国外一项回顾性研究分析显示，在1149例肾上腺意外瘤患者中，30.3%属于功能性的肾上腺意外瘤，其中显性库欣综合征4.4%、亚临床库欣综合征7.1%、原醛症11.5%、嗜铬细胞瘤7.3%，因此，应重视肾上腺意外瘤患者中肾上腺性高血压的筛查。
总结
我国是高血压大国，基数庞大，对所有患者均进行肾上腺性高血压筛查不切实际，同时也会造成医疗资源的浪费。因此，我们应该科学筛查肾上腺性高血压：首先明确目标人群，然后明确筛查方法。目前指南推荐的肾上腺性高血压筛查均是依据患者的临床特点和实验室检查，从筛查至确诊往往过程较为复杂。近些年虽有相关人员也在探索指南之外较为简单的筛查方法，但多为单中心小样本研究，临床实用性尚不明确。我们期待在今后能够通过更加灵敏特异、方便廉价的方法进行肾上腺性高血压的筛查。
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）