制药方略之三十六计-反客为主
【古文出处】
“乘隙插足，扼其主机，渐之进也。” 《三十六计》
【译文】
如果有了间隙，就要马上趁机掌握敌人的首脑或要害，巧妙而顺序的渐进最为重要。
代表药物：Nivolumab（Opdivo）
过去几十年来，癌症的免疫疗法取得了突飞猛进的发展，"免疫检查点"这一概念成为癌症治疗领域最火热的名词，并且在临床上产生了巨大的现实意义。
那什么是免疫检查点呢？我们知道，免疫细胞是我们人体中最强大的守护力量，不管是外来的细菌、病毒，还是自身产生的衰老、凋亡和变异的细胞，免疫细胞都可以将其杀死，T细胞就是其中的中坚力量。静息状态下，T细胞并不具备杀伤能力，它是接受到抗原呈递细胞（APC细胞）传递给它的外来抗原的信号后才激活，具备杀伤能力。但是在这个过程中，T细胞也有可能被过度激活，对正常细胞造成伤害。为了避免这种情况，T细胞身上自带免疫检查点分子，它们的功能就是抑制T细胞活化及其杀伤功能。
癌症细胞非常狡猾，它们正是利用免疫检查点而逃过了T细胞的杀伤。PD-1（程序性死亡受体1）是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，为CD28超家族成员。PD-1有两个配体，PD-L1（又叫CD274或B7-H1）和PD-L2（又叫CD273或B7-DC）。PD-L1比PD-L2表达更为广谱，主要在造血和非造血细胞（包括上皮细胞、血管上皮细胞、基质细胞等）中，由促炎症细胞因子（proinflammtory cytokine，包括I型和II型Interferon， TNFα以及VEGF）诱导表达。在肿瘤的微环境中，肿瘤细胞能够表达PD-L1或者PD-L2。这两个配体与PD-1的结合会导致PD-1的胞内结构域的酪氨酸磷酸化，并招募酪氨酸磷酸酶SHP-2，从而减少TCR信号通路的磷酸化，降低了TCR通路下游的激活信号以及T细胞的激活和细胞因子的生成。
人们针对肿瘤细胞利用免疫检查点逃避T细胞攻击的机理，设计出了免疫检查点抑制剂药物，使T细胞恢复对肿瘤细胞的杀伤能力。其中最早获得批准上市的此类药物就是Nivolumab（纳武利尤单抗），它是一种用于治疗癌症的完全人源化抗PD-1单克隆抗体。该药由Medarex和小野制药共同开发，百时美施贵宝于2009年收购了Medarex和小野制药并获得该药专利。该药为第一个被纳入世界卫生组织基本药物标准清单中的PD-1抑制剂。
Nivolumab于2014年7月获得日本监管机构批准用于治疗无法切除的黑色素瘤，这是PD-1抑制剂在全球首次获得批准用于临床，随后该药于2014年12月获得FDA批准用于治疗黑色素瘤。2015年4月，欧洲药品管理局人用医药产品委员会建议批准Nivolumab用于治疗转移性黑色素瘤。2015年3月，美国FDA批准该药用于治疗肺鳞状细胞癌。2015年11月，FDA批准该药作为肾细胞癌的二线治疗药物。2016年5月，FDA批准该药用于治疗骨髓移植或应用Brentuximab后复发的霍奇金淋巴瘤患者。2017年12月20日，FDA批准该药用于转移性黑色素瘤的辅助治疗。2018年4月16日，FDA批准该药联合伊匹单抗用于伴有中风的低风险晚期肾细胞癌患者的一线治疗。2018年6月15日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准该药用于治疗黑色素瘤，这是中国首次批准PD-1抑制剂用于临床。