慢加急性肝衰竭合并脓毒症的诊治对策
韩涛教授
天津市第三中心医院主任医师、教授、博士生导师，副院长，兼任中华医学会肝病学分会常委及重型肝病与人工肝学组组长、全国疑难与重症肝病攻关协作组副组长、天津市肝病学分会主任委员等，为国内外十余种专业期刊编委。先后承担10余项国家及省部级科研项目，发表论文100余篇，参编教材及专著10余部，曾获天津市科技进步奖6项及首批天津市突出贡献专家
慢加急性肝衰竭
合并脓毒症的诊治对策
肝衰竭与脓毒症均是临床上常见的危重疾病症候群，其病因多样、发病机制复杂，常导致多器官功能障碍或衰竭，病死率高。两者之间存在许多共同点，临床诊治与评价体系可相互借鉴。肝脏疾病可增加脓毒症的易感性，脓毒症也使原有的肝脏疾病进一步加重。脓毒症本身既可以是肝衰竭的诱发因素，同时也是肝衰竭患者常见的严重并发症之一。慢加急性肝衰竭合并脓毒症病情进展迅速，极易多器官衰竭，病死率很高。因此，弄清二者之间的关系，并结合肝病的自身特点，明晰异同，对于慢加急性肝衰竭合并脓毒症的诊治具有十分重要的指导意义。鉴于两者的复杂性，本文仅仅从临床关注的几个问题予以简要概述。
一、脓毒症概念的提出与演变过程
1991年，美国胸科医师学会和美国重症医学会（ACCP/SCCM）提出脓毒症定义（sepsis 1.0）：由感染引起的全身性炎症反应（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），脓毒症继而可发展为严重脓毒症、脓毒性休克。
2001年，ACCP/SCCM进一步细化了脓毒症的诊断标准，增加了炎症反应、血流动力学、器官功能障碍以及组织灌注参数内容，即Sepsis 2.0。
有学者认为Sepsis 1.0与Sepsis 2.0版本并不能完全揭示脓毒症的本质，2016年美国重症学会（SCCM）和欧洲危重症病学会（ESICM）联合发布脓毒症Sepsis3.0。Sepsis3.0提出脓毒症是机体对感染反应失调所致危及生命的多器官功能障碍，更倾向于感染造成“损伤”的结果，并以序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）作为判断基础，并去除了严重脓毒症的定义。SOFA是一种由氧合指数、血小板计数、格拉斯哥评分（GCS评分）、胆红素水平、肌酐水平（或尿量)及平均动脉压(或是否需要使用血管活性药物）组成的评价呼吸、血液、神经、肝脏、肾脏、循环等主要器官功能障碍的客观评分系统。
为便于ICU外的疑似或确诊感染的病人快速评估，可采用简化的qSOFA评分：呼吸频率≥22次/分，收缩压≤100mmHg，意识改变（GCS<15），每项计1分。如果qSOFA评分≥2则提示需要更加密切的监测或入住ICU。尽管不同版本存在一定分歧和争议，有学者认为使用SIRS、qSOFA可能有助于脓毒症的早期识别与及时启动干预策略。当然也应看到，无论是SIRS、SOFA还是qSOFA均有一定的局限性，会受到慢性基础疾病等诸多因素的影响。
二、慢加急性肝衰竭与脓毒症
1．全身炎症反应综合征
SIRS与ACLF密切相关，全身炎症反应在ACLF的发生和发展中起着十分重要的作用。肝硬化患者一旦合并脓毒症往往带来的是包括肝脏、肾脏、循环、呼吸、凝血、神经系统等多系统多脏器功能衰竭。但值得注意的是失代偿期肝硬化某些病理生理学特点和脓毒症类似，譬如循环方面的改变，共同的特点是血管扩张状态，高动力的循环衰竭，外周血管阻力的下降，平均动脉压的下降，增加的心输出量，对血管收缩药物应答的降低，促炎性的细胞因子（如IL-1，IL-6，TNF-α）水平的增加。对肝硬化患者尤其是失代偿患者，其全身炎症反应综合征和脓毒症早期很难界定，这就给临床上判断肝硬化患者是否合并脓毒症带来一定困难。从而提示临床上一定要对患者加强预警与监测，及早识别是否合并脓毒症。
2.慢加急性肝衰竭与脓毒症的
发病机制存在类似之处
慢加急性肝衰竭的发病机制十分复杂，其中系统炎症反应与免疫功能障碍/麻痹是导致多脏器功能受损或衰竭的重要机制。即使不合并脓毒症的慢加急性肝衰竭患者，也可以表现出类似“脓毒症样”的免疫紊乱现象，这也会增加患者感染的发生。肝硬化合并脓毒症往往伴随着细胞因子反应严重失衡即“细胞因子风暴”，使正常的有利于抗感染的免疫反应转变为有破坏性的过度炎症反应，同时也伴随免疫功能的衰竭或麻痹，从而导致肝功能急剧恶化乃至出现多脏器功能衰竭。合并脓毒症的患者病死率更高，有报道严重脓毒症的病死率大于40%，脓毒性休克的病死率大于70%，更应早期紧急处理。
3.脏器功能障碍评价
三、慢加急性肝衰竭合并脓毒症的
处理策略
目前已将类似于脓毒症的PIRO概念应用于ACLF的病理生理机制的理解。ACLF患者可根据PIRO(易感性predisposition、损伤injury、应答response、器官organ)评价体系进行分层，及时识别高风险患者，并及时采取相应的干预措施。目前肝衰竭治疗的基本原则：强调早期预警、早期诊断、早期治疗；加强监护，动态评估病情变化；病因及诱发因素的治疗是重要的基础治疗；基于发病机制、脏器保护与支持采取相应的内科综合治疗与人工肝等体外生命支持系统，并积极防治包括脏器损伤或衰竭的各种并发症；有适应证者可适时进行肝移植。由此可见，肝衰竭与脓毒症在治疗上也有不少相通之处，同时肝衰竭有自身的特点。鉴于上述原则，在国内外相关指南或共识中已有详细阐述，下面仅就临床关注的部分问题予以进一步说明。
ACLF合并脓毒症的患者，首先要尽早积极有效控制感染源与抗感染治疗。ACLF患者应密切监测是否存在感染，一旦疑似或确诊细菌感染，在采集相关标本后，应立即开始单独或联合广谱抗菌药物治疗，并及时根据病原学与药敏结果进行调整。经验性抗感染治疗应结合感染部位、感染严重程度和类型、既往抗菌药物使用情况、当地细菌耐药资料、疾病进展的速度等情况综合判断，合理选择。临床上最常见感染包括自发性细菌性腹膜炎（SBP）、肺炎、尿路感染和菌血症等。对于多数感染患者，一般7至10天左右的疗程，感染源无法控制、免疫功能低下等患者可能需要的疗程更长些。侵袭性真菌感染在ACLF患者中并不少见，其防治应予以高度重视。如采用伏立康唑治疗ACLF合并侵袭性曲霉菌感染治疗时，其血药浓度监测有助于药物应用的安全性和有效性。
脓毒症和脓毒性休克液体复苏是十分重要的，同时也强调复苏过程中一定要结合患者疾病特点，权衡利弊，做好动态监测与评估，避免给予过多液体尤其是心肺储备功能有限的患者，鉴于肝硬化基础上的ACLF患者常合并食管胃底静脉曲张，因此也要注意预防消化道出血的风险。目前关于肝衰竭合并脓毒症的治疗多是参考脓毒症相关研究的基础上，同时考虑肝病特点提出的建议，总体上证据与推荐的级别相对较低。2020年美国重症医学学院ICU成人慢加急性肝衰竭管理指南建议：ACLF患者使用白蛋白复苏优于其他液体，尤其血白蛋白低水平时（＜3 g/dL）。使用白蛋白还可降低ACLF发生穿刺放液诱发的循环功能障碍（PICD）发病率。自发性腹膜炎患者使用白蛋白，可有助于减少肝肾综合征/急性肾损伤的发生并降低病死率。有关肝衰竭平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）精确的目标尚不清楚，目前建议ACLF患者的MAP目标为65mmHg，同时评估灌注。对于液体复苏但血压仍低的ACLF患者，建议首选去甲肾上腺素升压，或考虑在去甲肾上腺素的基础上加用小剂量血管加压素来升压。
对于合并脓毒症的ACLF患者，应适时合理选择肾脏替代治疗、人工肝等体外生命支持系统治疗。对于此类患者采用人工肝治疗时，多根据患者临床特点采用组合式模式。上述措施有助于清除过量的炎性介质、细胞因子、毒素及其代谢产物等，有助于维持水、电解质平衡、酸碱平衡及渗透压等内环境稳定，有助于稳定血流动力学。从而在相对稳定的内环境下，有助于重要脏器功能的维持，为患者接受肝移植等治疗争取时间。
总之，肝衰竭与脓毒症关系十分密切，既相互关联，又各有特点，今后需要进一步加强肝病患者脓毒症的相关研究，从而进一步提高肝衰竭患者的救治水平。