认知功能障碍在许多神经精神障碍中很常见，严重影响生活质量。同步电生理节律是塑造脑网络之间交流的核心机制，这些网络与神经精神障碍的认知能力有关。本文回顾了一种名为经颅交流电刺激(tACS)的新兴神经调节技术，该技术通过调节节律网络的同步特性，在迅速改善人类认知的各个领域方面显示出早期效果。未来的非侵入性神经调节研究有望改进大脑网络的活动模式，改善认知，为认知障碍患者开发无药物、基于环路的疗法奠定基础。认知领域的缺陷，如选择性注意、工作记忆和执行控制，是各种临床情况的症状性表现。注意力缺陷疾病包括多动症（ADHD)，精神分裂症，自闭症谱系障碍(ASD)，以及焦虑和强迫症谱系障碍(OCD)。工作记忆和执行功能改变在ADHD中表现为计划不周，在ASD中表现为缺乏灵活性，在重度抑郁障碍(MDD)中表现为决策和行动启动障碍，在强迫症和双相情感障碍中表现为动作抑制问题。这些缺陷与其他缺陷的结合也很常见，例如精神分裂症。鉴于认知障碍会导致现实世界中的残疾，是功能恢复的核心预测因子，了解导致这种障碍的机制并开发有效的干预措施是神经精神病学的关键。虽然药物干预在神经精神康复方面相当成功，但它们在改善认知症状方面的益处有限。因此，迫切需要针对认知功能障碍的创新干预方案。本文聚焦经颅交流电刺激(tACS)这种非侵入性神经调节技术。过去十年已经证明，tACS可以通过调节认知网络的节律性功能架构来改善各种认知功能。特定的tACS刺激方案，可以通过处理脑区间的相位同步和跨频相位-振幅耦合(PAC)来改善认知功能。本文简要回顾了节律性脑网络同步化在认知中的作用及其在精神障碍中的病变。讨论了tACS方法学和假定的作用机制，并强调了几个提高严谨性和重复性的研究设计因素。最后，回顾了tACS如何调节健康人的同步模式改善各种认知功能，这也涉及到精神疾病的临床应用。人类的认知来自于在不同时空尺度上运行的分布式大规模脑网络的协调活动。神经活动依赖于不同大脑节律之间的瞬时同步(或时间相关性)，这些节律可以在中、大尺度电生理记录中观测到，如脑电图(EEG)、脑磁图(MEG)、皮层脑电图(ECoG)和局部场电位(LFP)。同步与目标导向的行动和认知背后的神经交流和可塑性有关。通过建立兴奋性窗口，在空间上分离的脑区之内和之间，同步化门控以相位协调的局部神经元尖峰的形式进行信息传输。通过突触前和突触后电位的时间相关性，同步化也促进了依赖于峰值时间的可塑性，随着时间的推移增加了诱发脑区间突触可塑性的可能性。因此，同步被认为是塑造支撑人类认知的全脑网络交流和可塑性的核心机制。在认知过程中，存在许多用于脑区内和脑区间神经活动协调的同步过程。其中研究最多的是跨频相位-振幅耦合（PAC），即高频脑节律(局部神经元尖峰的指标)的幅度与低频节律(控制神经元兴奋性)的相位同步或耦合(图1a右；图1b右)。PAC代表了一种灵活的机制，用于在嵌套的皮层网络中跨时空尺度集成动态信息。在人类的认知和目标定向行为中，已观察到PAC存在于颞叶、基底神经节、额叶内侧、前额运动、内侧-外侧前额叶和额顶等。脑磁图，颅外脑电图和颅内脑电图都记录到了PAC，它与许多认知过程有关，如：选择性注意，工作记忆，记忆排序，抽象目标维持，奖励处理，以及反馈编码或决策。另一个对协调与认知相关的时空神经元活动至关重要的是频率内相位同步，指两个或多个节律性神经元信号以一致的相对相位角在同一频率振荡的过程(图1a左；图1b左)。通常在空间分离的脑区间存在，被认为促进了大脑中远距离信息的整合。在θ(4-8 Hz)、α(8-12 Hz)、β(12-30 Hz)和γ(>30 Hz)等不同频段观察到了相位同步性，在额顶，额颞，前额内侧和丘脑等不同脑区也观察到了相位同步；以及在工作记忆、选择性注意、记忆提取和适应性或执行控制等各种认知过程中。跨频PAC（相位-振幅耦合）和脑区间相位同步被认为是协调跨大脑通信的两种重要机制。在某些情况下，一种机制的病变也可能对另一种机制产生下游影响。它们的变化可能形成许多神经精神障碍中各种认知缺陷的机制基础。
图1 （a）大脑在认知过程中的非同步节律性活动。（b）经颅交流电流刺激后的同步节律活动。
结构和功能连接的改变是许多神经精神疾病病理生理学的基本特征。由于大脑节律促进了功能网络之间的时间协调，网络建立和交流的中断可能是大脑节律紊乱导致的后果(图1a)。除了认知过程中局部大脑节律强度的变化外，不同时空尺度上的脑节律间的异常同步与各种神经精神疾病相关。精神分裂症是一种“断开综合症”，其特征是大规模皮层网络之间的异常相互作用。精神分裂症患者在静息态时表现出全局高度连通性，这导致在根据任务要求改变同步模式方面缺乏灵活性。不能动态地改变全局同步模式导致持续注意、刺激检测、通过认知控制选择竞争性反应、工作记忆中信息的维持和操作方面的损害。认知缺陷进一步与跨频PAC（相位-振幅耦合）的中断有关。当来自外侧前额叶皮质γ活动和θ相位，与前扣带皮质的θ相位不同步时，可能会出现执行控制缺陷。额叶θ相位和γ振幅之间的耦合减弱伴随着工作记忆损伤。其他各种认知障碍也表现出同步化缺陷。与精神分裂症类似，ADHD患者在静息态时表现出全脑高连接性，这限制了他们在认知控制过程中调整θ频段连接的能力。工作记忆的损伤与α、θ和γ频率活动的同步化中断有关。在ASD和帕金森病的工作记忆过程中观察到脑区间α同步受损。α对γ的非典型相位锁定也与伴随年龄增长的工作记忆缺陷有关。这种缺陷也与老年人θ波段和θ-γ PAC的脑区间相位同步性降低有关，后者也在轻度认知障碍和阿尔茨海默病中存在。除了与工作记忆处理相关的皮层网络中的同步受损外，MDD中还报道了β波段中与任务无关的网络之间的异常同步，这表明全脑同步结构发生了广泛的转变。除了工作记忆之外，在面孔处理和联合注意(与他人分享观点的能力)过程中，也有报道称α-γ PAC（相位-振幅耦合）受损，可能会导致社会认知的缺陷。特别是在精神分裂症和自闭症患者中，越来越多地研究认为同步模式是这些疾病的内在表型。本文进一步提出，这些同步模式是下一代神经调节的一个很有前途的目标。通过瞄准这些同步模式(图1)，我们可以改善功能失调的大脑网络之间的精确通信时间，以增强认知。
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tACS是一种非侵入性技术，低强度的正弦电流被传送到头皮上，以调节皮层脑区的活动，目标脑区处的神经元群的活动被带到施加交流电的频率。为了达到最好效果，使用高清晰度tACS(HD-tACS)来优化刺激位置和电流幅度，以最大限度地提高目标脑区的刺激强度或焦点。在刺激开始和结束阶段，tACS的副作用最小，仅限于几秒钟的瘙痒、刺痛和暖感。这些效应可以通过假刺激来控制，假刺激模仿电流的开始和结束，但在刺激周期的其余时间(通常是20到30分钟)通常不传递任何电流。类似的“真”假方案正越来越多地用于测试效应的频率和位置特异性，排除外围协同刺激的潜在作用，如经视网膜或经皮质效应。在tACS期间，目标脑区中的尖峰活动越来越多地锁相于外部施加的节律电场。如果施加的频率与网络的固有频率相似，即使是弱电场也会导致该效应。计算模型表明，在接近固有频率上施加刺激，由于峰时依赖性的可塑性会导致突触权重的增强，在刺激期间观察到的效果可以一直持续下去。通过对正在进行的神经元活动进行特定频率的时间重组以及随后对突触可塑性的调节，tACS可能非常适合于神经精神疾病人群的康复神经调节。外加电场在靶区产生的电压梯度是影响tACS调节神经元活动能力的重要因素。使用体外和体内啮齿动物模型的早期研究表明，通过神经元活动的时间重组进行神经调节所需的范围为0.2-1V/m。非人灵长类动物模型和人类颅内研究表明，人类tACS研究中常用的1-2 mA的头皮电流在目标部位产生0.12-0.8V/m的电压梯度，与啮齿动物模型的观察结果一致。最近，Krause用灵长类动物模型提供了佐证，低至0.2V/m的电压梯度通过改变神经元尖峰时间，在不改变尖峰速率的情况下，可以有效地将神经元活动锁定到外部电场的相位。所需的电流强度是在安全限度内，并且到目前为止还没有严重不良事件。有几个因素促使对个性化神经调节设计的需求，以提高tACS的有效性。不同个体之间的解剖差异可导致目标脑区中电压梯度变化，这可以通过MRI引导的电流建模（有限元模型）开发个性化神经调节设计来改善。个体间的生理差异也必须被考虑在内，因为已经证明神经调节在与计算模型预测的行为相关的大脑网络的固有频率时更优越。在神经调期间，tACS的效果也可能随着大脑状态的不同而不同，这激发了闭环tACS设计，在该设计中，神经调节参数根据给定时间的大脑状态进行动态调整（注：闭环电刺激，目前是无创脑刺激领域很火热的研究topic)。在过去的十年里，多项研究使用tACS以一个频率指向单个感兴趣的脑区，以便调节该脑区的节律活动，并改善知觉和认知功能。近年来，更复杂的tACS方案已经被开发出来，调节脑区间同步和跨频PAC。通过在不同部位施加交流电精确控制相位的多点神经调节技术(图1b左)可以影响皮层网络活动以及随后的行为学表现。在一个脑区内，可以使用模拟与认知相关的PAC（相位-振幅耦合）轮廓的交流波形来诱发跨频PAC(图1b右)。据报道，在使用tACS进行脑区间节律同步之后，工作记忆得到了改善。Polanía在左侧额叶和顶叶部位的施加了θ频率正弦变化的电流。最重要的是，在两点施加的电流要么是同相的(相对相位为0°)，要么是反相的(相对相位为180°)。与假刺激相比，额顶区的同相同步提高了工作记忆任务中的反应速度。与假刺激相比，反相刺激去同步也增加了响应速度，表明额顶区的相对相位导致了该效果。Violante给在执行不同复杂性的言语工作记忆任务的被试，在右额顶叶网络施加theta频段同步化刺激，导致了更快的反应速度。在随后的功能影像研究中显示，额顶网络中局部活动和连接模式的相位依赖发生变化。对工作记忆力不佳的人来说，同步大脑节律可能特别有用。Reinhart & Nguyen研究了老年人工作记忆缺陷背后的同步模式。与年轻人相比，老年人的工作记忆表现较差，这与颞叶皮质θ-γ PAC减少有关。此外，颞叶的局部PAC损伤是由于额颞区之间的θ相位同步性降低所致。使用HD-tACS，作者根据个体化确定的固有θ频率来同步额颞区活动。相位同步改善了老年人的工作记忆，也改善了基线表现较差的年轻人的工作记忆，这是通过恢复颞叶皮质中受损的PAC来实现的。对照实验强调了两个脑区之间内在同步的关键作用，因为单独调节额叶或颞叶，或诱发非个性化频率的同步效果不佳。在年轻人中，反相同步伴随着工作记忆表现下降。此外，也可以通过同步顶叶改善工作记忆力较弱的个体表现。Tseng证明，在θ频段同步两侧顶叶，或在γ频段反相同步，可以改善工作记忆容量较低的被试的工作记忆表现。在老年人群的工作记忆维持过程中，顶叶皮质内的α同步改善了对无关信息的抑制。因此，同步大脑节律可能对认知能力不佳的人群最有利。本文思影曾做过解读，可结合阅读，增进理解：
Nature Neuroscience：经颅交流电刺激（tACS）有助于老年人工作记忆的恢复
增强脑区之间的耦合对其他认知能力也是有益的。当在学习或决策背景下的各种事件(例如运动错误、惩罚性反馈、冲突或新的刺激)之后对执行控制的需求增加时，内侧额叶与外侧前额叶在θ频段同步。如果使用同相HD-tACS使这两个脑区同步，适应和从反馈中学习的能力会提高。此外，利用反相HD-tACS使内侧和外侧额叶去同步，会导致自适应控制和学习的能力下降，这可以使用同相HD-tACS迅速恢复。这些研究表明，当跨大脑网络的耦合被精确定位时，行为改善可以被迅速诱导。额顶的同步性在提高注意力方面也很重要，因为打破左侧额叶和右侧顶叶皮质之间β连接的相位，可以改善目标检测。除了交流电的相对相位外，在需要注意的任务中，相关皮层回路的精确空间定位似乎在决定tACS的有效性方面起着至关重要的作用。两个或更多的脑区在给定的频率下以特定的相位关系接受正弦刺激，可以推动大脑网络以该频率同步运行(图1b左)。还可以操纵跨频的时间协调，并提供更复杂的神经调制波形(图1b右)。Alekseichuk通过额叶传递跨频tACS，通过调节θ相位和γ幅度之间的耦合来增强工作记忆。该方案反映了θ频率交流电和θ特定相位γ频率交流电的总效应。当γ功率与θ波的峰值同步时，可以观察到工作记忆性能的改善。这种相位特定的跨频调制对于像老年人这样在跨频相位关系中表现出差异的人群是有用的。类似的跨频方案已被证明会影响决策。Polanía调节了内侧额极和顶叶的局部PAC以及它们之间的相对相位，每个脑区的γ频率交流电由θ频率包络调制，可进一步提高tACS的有效性。这些研究证明了tACS在处理复杂的节律相互作用方面的灵活性。总而言之，这些研究强调，如果通过tACS调节行为相关网络中的同步性，许多认知能力都可以得到改善。针对区域间相位同步和跨频PAC，可能会进一步提高单一脑区或频率tACS刺激的有效性，能显著但适度地改善认知。尽管这些在健康人身上的研究提供了令人鼓舞的证据，但这些还没有转化到临床人群中。据我们所知，目前还没有在临床人群中调节脑区间同步性或跨频PAC的研究。较少的先导性研究检验了同步多点神经调节对MDD、精神分裂症和难治性强迫症患者的有效性。然而，由于样本量小，这些研究观察到了对广泛症状的混合影响，并没有明确检查认知症状的改善。认知功能障碍是许多神经精神障碍的致残特征，会影响选择性注意力、工作记忆、执行控制和决策等能力。在这里，本文回顾了使用tACS来非侵入性地调节大脑节律之间的同步性以改善认知的潜力。干预机制基于认知功能架构依赖于大脑中跨越不同时空尺度的协调交流。健康个体在认知过程中的同步节律活动和临床疾病中的节律紊乱证明了脑区间交流协调性的重要性。通过利用神经调节疗法，选择性地针对认知功能障碍期间同步性受损的生理模式，可以加速寻找非侵入性的、安全的和有针对性的改善认知的干预措施。虽然不同的疾病以连接过度和连接不足的模式为特征，但tACS允许对连接进行双向调节，这表明它在各种临床疾病中具有潜力。此外，在tACS期间，神经元活动阈下调节可以减轻任何重大不适和副作用(如癫痫发作)的风险。它的安全性与其便携性、成本效益和易管理性是相辅相成的。这些因素使得基于tACS的神经元同步性神经调节对于改善临床人群的认知缺陷特别有吸引力。一些正在进行的研究试图提高我们对tACS机制以及可提高其有效性因素的理解。各种各样的研究试图将tACS与神经影像技术同步使用，如EEG、MEG和脑功能成像。同时使用电生理学和神经影像技术也促进了闭环tACS的设计和技术、数据分析的进步。神经调节参数可以根据认知活动背后的生理特征进行在线调整，以提高神经调节的有效性。特别是对于多脑区神经调节(图1a左；图1b左)，更好地了解不同相对相位的电场空间分布可以改进神经调节的方案设计，并产生更持久的结果。神经调节的效果可以通过使用图论的方法来进一步表征，以全面阐明大脑中的大规模通信动力学。尽管节奏同步的研究还处于起步阶段，但技术的进步使得复杂的多模态神经调节设计能够用于执行和分析tACS(参见7 皮层下神经调节与时间干扰)，为其在临床人群中的应用提供基础。总之，使用tACS的节律性神经调节为开发干预措施是令人兴奋的，这些干预措施源于在认知过程中对大规模电生理学的严格观察研究。与功能相关的大脑节律的同步化可能会从各种神经精神障碍的认知缺陷中提供强有力和持续的治疗。非侵入性电刺激工具加速了认知障碍靶向治疗的发展。然而，这些疗法的神经元靶点仅限于皮质表面的刺激，使得与认知相关的皮质下结构不在直接调节的范围内。最近，一种专门针对皮质下结构设计的神经调节形式已经被提出，并在啮齿动物模型中得到验证。这项技术被称为时间干扰(TI)，使用频率相差很小的高频振荡电流的多点刺激。由于神经细胞膜的低通滤波，高频振荡电流本身并不能影响神经元的活动。然而，如果放置多个频率相差很小的振荡源，以便在大脑深层汇聚，会产生以足够慢的频率振荡的电场来调节神经元活动，而不会调节周围组织的活动。通过调整刺激电极中的电流比，可以将刺激目标控制在皮质下。本文思影也曾做过解读，可结合阅读，增进理解：
NEJM:Waving Hello to Noninvasive Deep-Brain Stimulation
- 认知功能障碍是许多神经精神疾病的核心，迫切需要开发安全的治疗方法来增强认知能力。
- 脑区间相位同步和跨频相位-振幅耦合(PAC)是大脑在健康认知功能过程中协调脑区间动态交流的基础
- 在不同的神经精神状态下，选择性注意、工作记忆和执行控制的缺陷表现为非典型的相位同步和跨频PAC。
- 经颅交流电刺激(tACS)是一种安全、无创的神经调节技术，可以精确操纵认知的同步模式。
- 操纵与行为相关的同步模式与改善健康人的注意力、工作记忆和执行控制有关。
- 使用tACS调节同步模式有可能纠正各种神经精神障碍中与认知损害有关的非典型同步，为安全、非侵入性和无药物干预认知功能障碍铺平道路。
