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在这篇文献中作者利用TCGA COAD数据(n=451)和GSE146771和GSE132465的数据集,以及临床收集结肠腺癌(YJSHCCOAD)患者数据(n=108),对CXCL11的预后值和基础机制做了初步评估,结果表明:CXCL11的mRNA表达上调对COAD有预后价值,并通过免疫组化(IHC)证实了CXCL11蛋白的表达以及对肿瘤免疫微环境的影响。
本篇文章的基因在肿瘤组织相对正在组织高表达,但是在肿瘤患者中,高表达该基因的患者预后较好。这种在肿瘤组织vs正常组织高表达,但在肿瘤患者中,高表达该基因的患者预后较好的基因很多,然而很多读者并不理解也不接受这样的基因,这篇文章刚好解释了出现这种情况的原因之一。(肿瘤vs正常差异表达情况,与肿瘤患者中基因对预后的影响,或者对某一些药物敏感性的影响,并没用直接的关联。)

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发表杂志:Front Cell Dev Biol.
影响因子:5.201    即时影响因子:6.53
CXCL11与结肠癌的抗肿瘤免疫和改善预后相关
一、研究背景
结直肠癌(CRC)是全球癌症相关死亡的第三大原因。过去二十年来,中国的CRC发病率有所上升,但预后没有显著改善。因此,进一步探索CRC发展的分子机制,确定预后评价的新型生物标志物极为重要。有证据表明,除了基因突变外,在肿瘤微环境(TME)中免疫细胞也参与了CRC的发展。CXCL11,也称为IFN诱导T细胞α化疗拉伸剂(I-TAC),可通过同源G蛋白耦合受体CXCR3调解T细胞,NK细胞和单核巨噬细胞,此信号轴与免疫细胞迁移、分化和激活相关。
二、流程图
三、分析解读
1、结肠癌中CXCL11的异常表达和预测值
①评估CXCL11在泛癌肿瘤组织中的分布情况。发现CXCL11表达在大多数肿瘤(包括COAD和READ)中显著提高(下图A)。
②检查CXCL11与泛癌临床结果之间的关联,结果表明,高CXCL11mRNA表达与COAD生存预后有关(P=0.0053,下图B),且与长期生存时间相关(下图C)。
2、CXCL11与肿瘤免疫微环境关联
①TISIDB研究在泛癌中CXCL11可能调控哪些类型的TIL。结果表明:CXCL11与激活的CD8T细胞、NKT细胞、和树突状细胞、在COAD中呈正相关关系(下图A-C)。
②CIBERSORT验证CXCL11mRNA表达模式确定的COAD患者在不同组中肿瘤免疫微环境的差异状态(下图D)。结果表明,CXCL11与COAD的抗肿瘤免疫力有关,部分解释了CXCL11与更好的预后的关联。
3、高低CXCL11表达组的差异表达基因和富集分析
①差异分析:发现高CXCL11mRNA表达组肿瘤中的差异表达基因包括各种免疫激活基因。(下图A)。结果观察到,CXCL11-高表达组富集了CXCL9、CXCL10、CCL4、CCL5、IFNG、CD8A和PD-L1(下图B、C),证明在某些方面,CXCL11被发现有助于COAD中的反肿瘤免疫微环境。
②通过GSEA发现确定CXCL11高肿瘤样本中丰富的生物通路是化学素信号通路、细胞因子-细胞因子受体相互作用、抗原处理、T细胞受体信号通路、自然杀手细胞介导细胞毒性等(下图E-L)。
③包括IFNG,GZMA、GZMB、GZMK、GZMM和PRF1在内的细胞毒性基因,与CXCL11mRNA表达呈正相关(下图D)
④包括PDCD1、PD-L1和CTLA4在内的几个免疫抑制分子与CXCL11mRNA表达呈正相关(下图E)
⑤与相邻的正常组织相比,肿瘤组织中CXCL11表达(下图F)集中于在GSE146771mRNA数据集中,CXCL11表达与PD-L1相关,下图G)。
⑥与相邻的正常组织相比,肿瘤组织中CXCL11上调(下图H集中于)GSE132465,并呈正相关关系(下图I)
4、CXCL11细胞在YJSHC+中的差异表达及预后价值
①从益济山医院(YJSHC)注册了COAD患者组,由IHC染色验证了CXCL11在肿瘤组织中与相邻正常组织相比的上调节蛋白表达(下图A,B)。
②根据患者的CXCL11表达分为两组,并分析各自的临床结果发现,YJSHC内具有大量肿瘤CXCL11细胞的患者在YJSHC中具有更好的OS(下图C)
③多因素COX回归分析验证肿瘤CXCL11细胞浸润的预后价值(下图D)
5、验证CXCL11与TIL和PD-L1+细胞的关联
①对YJSHC进一步分析以验证CXCL11细胞浸润的免疫调节作用(下图A),结果显示:CXCL11细胞浸润量大的肿瘤往往具有高丰度的肿瘤内CD8T细胞和CD56NK细胞浸润,这与抗肿瘤免疫有关。此外,大量CXCL11细胞浸润与大量肿瘤内PD-L1细胞有关。
②在CXCL11高组中,PD-L1、CD8A和CD56的表达高于CXCL11低组下图B–D)
③CXCL11和PD-L1、CD8A和CD56表达呈正相关性(下图E–G)
四 小结
在这项研究中,作者发现与TCGA,GEO单细胞数据集和YJSHC队列中的正常组织相比,COAD肿瘤组织中CXCL11表达显著上调,并且升高的CXCL11在COAD中具有独立的预后价值。结果证实,CXCL11表达的上调在COAD发展中起防御作用。另外,作者还证实了升高的CXCL11是COAD患者的独立预后生物标志物,可促进抗肿瘤免疫力以延长生存期,另外,CXCL11诱导的COAD中PD-L1的高表达可能会改善接受ICI治疗的患者的治疗反应。此发现可以提供了一种新颖的见解,可以帮助临床医生为患者选择合适的措施并改善COAD的长期疗效。
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