半数病理医生又选错？揭秘福尔摩斯案件八
「案情」回顾
描述信息
患者，女性，28岁，未婚，贫血病史1年，口服铁剂。
现病史：因经量增多半年，经期延长3月余至我院就诊。妇科B超示宫腔占位（大小24×11×16mm），子宫内膜息肉可能。
遂行宫腔镜下息肉摘除术。
术中所见：宫腔内见一息肉样赘生物，表面局部呈絮状，较酥脆，基底部位于子宫后壁，其余内膜无明显增生，双侧输卵管开口清晰。
送检组织大体：“宫腔赘生物”，灰白碎组织一堆，共大小2.5×2.0×0.5cm，质软、易碎。
镜下所见
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案件发布时，小衡提供了六个考虑诊断选项，共有189位老师参加投票，投票结果如下：
A、腺肌瘤样息肉（11票，占6%）
B、腺纤维瘤（2票，占1%）
C、非典型息肉样腺肌瘤（107票，占57%）
D、高分化子宫内膜样腺癌（45票，占24%）
E、腺肉瘤（6票，占3%）
F、恶性中胚叶混合瘤（18票，10%）
说明：选项百分比结果采用四舍五入计算，存在一定误差。
谜底揭晓及讨论
免疫组化
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细胞类型
表达情况
腺上皮细胞
AE1/AE3 (+)
Vimentin (+)
11
CK7 (+)
P53部分 (+)
11
ER (+)、PR (+)
β-catenin（胞膜+）
11
Ki-67（15%）
间质梭形细胞
SMA (+)
11
Desmin (部分+)
h-Caldesmon (部分+)
11
Vimentin (+)
CD10 (-)
11
ER (+)、PR (+)
桑葚样化生区域
β-catenin（核浆+）
11
AE1/AE3 (+)
CD10 (+)
11
P63 (个别+)
P40 (-)
病理诊断
非典型息肉样腺肌瘤（Atypical polypoid adenomyoma，APA），细胞增殖活跃（高密度区核分裂约8个/10HPF）。
讨论
樊月
病理规范化培训医师
硕士 瑞金医院病理科
王婷
主治医师 博士
瑞金医院病理科
本例患者为青年女性，因月经量多伴有贫血前来就诊，发现宫腔占位性病变。送检组织为宫腔赘生物，低倍镜下，我们可以看见肿瘤呈息肉样生长方式，边界尚清，由增生紊乱的子宫内膜样腺体及周边围绕的梭形细胞构成，局部上皮成分中央可见坏死；中倍镜下，腺体排列拥挤、背靠背，可见大量桑葚样鳞状化生；高倍镜下，子宫内膜样上皮呈假复层、矮柱状排列，核呈圆形、卵圆形，染色质呈空泡状，可见核仁，核分裂象较易查见；鳞状化生区域细胞圆形、卵圆形，边界不清，呈合体样，胞浆丰富、嗜酸性。间质梭形细胞胞质丰富、嗜酸性，核呈杆状，与细胞密集深染的子宫内膜样间质不同，而像平滑肌和/或肌纤维样间质。该病例镜下结构及细胞形态都具有非典型性，因此基于以上形态，我们需要考虑到的鉴别诊断有：
1、子宫内膜样腺癌
（1）子宫内膜癌好发于绝经后妇女，APA患者多见于育龄期女性。（2）APA通常只有轻-中度的细胞学非典型性，因此重度细胞学异型性通常支持腺癌肌层浸润。（3）APA中间质的平滑肌现在认为是子宫内膜间质细胞化生而来，细胞较丰富、胞核较大、排列较乱，呈短束状交错排列，与正常子宫肌层内狭长的肌纤维形成对比；此外在APA中腺体被平滑肌包绕，而在腺癌中平滑肌不包绕恶性腺体。（4）在APA的活检或刮除标本中，通常存在正常子宫内膜碎片背景，而对于子宫内膜样腺癌，活检中背景往往有散在肿瘤碎片或重度异型增生腺上皮。（5）免疫组化对于区分APA及子宫内膜样腺癌肌层浸润价值有限，因为APA的间质和癌性间质均可表达Desmin和SMA。
2、腺肌瘤样息肉
是一种由平滑肌围绕不同数量的子宫内膜腺体和子宫内膜型间质构成的良性肿瘤，平滑肌是其主要成分。腺肌瘤中腺体可以发生局灶性化生，如纤毛细胞化生、黏液性化生及鳞状化生，但腺体周围一般有子宫内膜间质围绕（CD10阳性），最外侧环绕平滑肌。
3、 腺纤维瘤
腺纤维瘤好发于绝经后妇女，大体上一般呈典型的宽基底息肉样肿块，切面呈海绵状或囊状。它是一种由良性苗勒上皮及间质混合构成的肿瘤。上皮成分为良性子宫内膜型上皮，形态温和；间质成分起源于子宫内膜间质，并可与之类似，但更常表现为纤维母细胞样，可以富含细胞或者纤维化，其组成细胞温和，没有核的多形性，一般无核分裂象；当间质内出现平滑肌成分时，应当考虑到APA，然而，APA的间质显示平滑肌分化更广泛，腺体结构更复杂，广泛桑葚样化生。
4、腺肉瘤：
是一种混合性上皮-间叶肿瘤，其中上皮成分为良性或具有非典型性腺体，而间质成分一般为低度恶性。腺体一般为子宫内膜型上皮，常有黏液化生、鳞状化生或输卵管化生；富于细胞的间质呈乳头状或息肉状突入囊性扩张的腺腔内，类似乳腺的叶状肿瘤；间质一般类似于肿瘤性子宫内膜间质（细胞丰富、核分裂象增加，中-重度核异形），特征性改变是间质细胞在腺体周围聚集，远离腺体处间质细胞稀疏，呈袖套样，间质细胞表达CD10、ER及PR，有助于与APA鉴别。
5、恶性中胚叶混合瘤
好发于60-70岁妇女，肿瘤常呈息肉样突出于子宫颈口。它是由癌和肉瘤两种成分构成的肿瘤，其上皮和间叶成分均为恶性，所占比例多少不等；癌性成分可以向任何类型的苗勒上皮分化（子宫内膜样、浆液性、黏液性或透明细胞性），最常见的恶性上皮成分是子宫内膜样癌，常伴鳞状化生；恶性间叶成分可以是同源性的（内膜间质肉瘤、平滑肌肉瘤或纤维肉瘤），也可以为异源性的（横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤或脂肪肉瘤）。本例上皮及间质成分均未见重度异型。
那么子宫内膜非典型息肉样腺肌瘤有哪些特征呢？
子宫内膜非典型息肉样腺肌瘤
子宫内膜非典型息肉样腺肌瘤（Atypical polypoid adenomyoma，APA）是由纤维平滑肌性间质及其内具有细胞学非典型性的腺体构成的肿瘤。多见于育龄期妇女，以不规则阴道出血、月经紊乱为主要临床表现，部分患者有雌激素用药史。APA通常位于子宫下段，大多数病例病变有明显息肉样外观，平均直径2.0cm，但也可达6.0cm，橡胶样质地。
病理形态学、免疫组化及分子特征总结为以下几个特点：
1、由复杂的腺样结构和良性的间质成分构成；
2、腺样结构的细胞显示轻度或至多是中度细胞学非典型性；
3、腺样结构内有明显的鳞状化生（“桑葚样结构”），可有中央坏死；
4、腺样结构可以呈分叶状，位于大量平滑肌性或纤维平滑肌性间质中，但没有子宫内膜间质；肌纤维束一般交错排列，偶见间质核分裂象。
5、免疫组化特点：腺上皮ER、PR弥漫（+），β-catenin（胞膜+），HNF-1β（核+），p53（核弱+）；桑葚样化生成分β-catenin（核浆+），CD10（+），SMA（+），P40（-），P63（-/+）；间质细胞SMA（+），Desmin（+），CD10（-）。有文献报道，上皮桑葚样化生成分核表达β-catenin可能与3号外显子上CTNNB1基因突变有关，而且此种表达只存在于上皮而非间质；间质成分为正常子宫内膜间质细胞的肌纤维化生的结果，导致免疫表型从CD10向SMA转变，而与CTNNB1状态无关。另外与通常的子宫内膜腺上皮及子宫内膜样腺癌中的鳞化不同，APA桑葚样化生区域鳞状上皮标记P40及P63几乎不表达，有学者提出此类化生并非腺上皮化生而来，而是内膜间质细胞化生的结果，因此化生区域表达CD10。
6、遗传性特征：非典型息肉样腺肌瘤可能与MLH-1启动子超甲基化和微卫星不稳定性有关，类似于复杂性非典型增生和子宫内膜样腺癌。
预后：
APA与子宫内膜不典型增生及子宫内膜样腺癌的相关性已有报道，据统计APA患者约有10%的风险进展为子宫内膜样腺癌，而子宫内膜息肉的癌变风险却不到1%；然而APA的DNA倍体研究及Ki-67免疫组化染色均显示其良性的组织学及生物学表现，这种矛盾的解决还有待于进一步研究。有文献回顾性的分析了136例APA患者，发现切除或刮除术后30%病例出现残留或复发。因此，APA患者保守治疗后应严密随访，定期进行宫腔镜检查及子宫内膜活检等监测。
总结：
在刮宫标本中见到这种复杂性腺体增生时伴桑葚样鳞状上皮化生时要结合年龄、镜下形态及免疫组化综合判断，切勿漏诊或过诊，此外还应强调定期随访的重要性。
本病例因核分裂象较多，临床预后特征尚未见明确指南，随访至今宫腔尚未出现明显占位。