乙肝在研新药干扰核衣壳，德国科学家研发，HBV颗粒细胞内转运

与许多其他病毒相比，乙肝病毒（HBV）的细胞内转运是相当复杂的，因为除感染性病毒颗粒外，HBV复制细胞还形成、运输并最终释放出亚病毒颗粒。不同的HBV特异性颗粒通过不同的途径释放。近年来，乙肝新药开发靶点之一，干扰核衣壳或病毒形态发生和细胞内运作已成为一种潜在抗病毒策略。

乙肝在研新药干扰核衣壳，德国科学家研发，HBV颗粒细胞内转运

在介绍这种乙肝新药开发靶点前，我们可以先来了解一下，HBV颗粒的细胞内转运。这也是2020年9月2日发表于Cells杂志上，由德国柏林病毒学系、德国斯图加特费尔巴哈罗伯特博世有限公司研究人员重点介绍的慢性乙肝药物研发思路。德国研究人员介绍，HBV是一种部分双链DNA基因组的包膜病毒，可以导致超过2.4亿例慢性肝炎症（肝炎）。

深入了解后发现，其通过受体介导的内吞作用摄取病毒离子后，乙肝病毒核衣壳被转运到核孔复合体。在核篮子里，核衣壳再解体。乙肝病毒基因组与病毒多聚酶共价连接，携带二分体NLS，被导入细胞核。在这里，部分双链DNA基因组再被转换成一个微小的染色体样结构，也就是人们熟知的共价闭合环状DNA（cccDNA）。

乙肝病毒通过一种前基因组RNA（pgRNA）中间产物进行复制，这种中间产物被反向转录成DNA。HBV感染细胞，在感染性病毒颗粒外释放出2种形式的非感染性亚病毒颗粒（球体核细丝），它们由表面蛋白组装而不含外壳与核酸。此外，乙肝病毒复制细胞释放裸衣壳。感染性病毒颗粒与细丝，通过多体释放；球体由经典的组成性分泌途径分泌。科学家目前对裸衣壳的释放还不完全清楚，所以，我们对自噬过程进行了讨论。

这项科学研究也是德国研究人员详细介绍，与病毒进入、形态发生核（亚）病毒颗粒释放有关的细胞内转运途径，通过研究结论已证实当前的乙肝全球创新药物靶点之一，衣壳抑制剂的科学性。HBV家族是一类小型嗜肝DNA病毒，也是一种包膜病毒，其含有3种病毒表面蛋白分别是LHB（大型HBV表面蛋白）、MHB（HBV表面蛋白）、SHB（小型HBV表面蛋白），它们是嵌入细胞膜中的完整膜蛋白。

核衣壳周围有一层膜。核衣壳由核心蛋白（HBc）组装而成，携带病毒DNA基因组。病毒基因组为部分双链DNA，大小约为3.2kb。除作为感染性病毒颗粒的一部分，表面蛋白还可以形成缺乏衣壳与基因组的非传染性亚病毒颗粒（SVP）。SVP以直径为22nm的球体核长度在80到400nm之间的长丝形式存在（见上图：来自本研究德国科学家 乙肝病毒颗粒、亚病毒丝核球体示意图）。

HBV包膜蛋白，又称为乙肝表面抗原，是由一个单独的开放阅读框编码，该阅读框被PreS1、PreS2和S区的3个框内起始密码子分割。这3种表面蛋白与226个氨基酸共享S结构域，形成SHBs。SHBs是通过ER膜上不同的跨膜区插入的。第一个内质网跨膜区（TM1）包括aa8-22，随后是胞浆环aa23-79。第二个跨膜结构域（TM2）（aa 80–98）指示aa 99–169的管腔暴露，其中包含HBsAg的主要构象表位（a决定簇aa 124–147）和N-糖基化位点。

与SHBs相比，MHBs在S域的拓扑结构上没有差异。MHBs的PreS2结构域直接位于内质网腔，在Asn-4处被N-糖基化。LHBs的N端发生肉豆蔻酰化反应。肉豆蔻酰化位点的完整性对HBV的传染性至关重要。前1pres2结构域和S域的前7aa面向ER的内腔[位于内质网腔（e-PreS）的PreS结构域暴露在病毒表面，介导病毒与细胞的相互作用，而面向胞浆的结构域（i-PreS）被假定在病毒包被过程中与核衣壳相互作用。此外，面向细胞质的PreS2结构域作为一种调节蛋白，结合并激活经典的PKC亚型，从而激活c-Raf依赖的信号级联。

以上就是德国研究人员发现的乙肝药物开发新靶点，整体上，HBV细胞内转运相当复杂，最近几年间，全球科学家发现干扰病毒核衣壳或病毒形态发生核细胞内运作这项靶点，进而可以作为一种潜在科学的乙肝抗病毒药物进行深入开发。德国研究人员认为，很显然这种抑制乙肝病毒释放是防止病毒感染传播的有效手段。

除此之外，研究人员还指出，细胞内滞留可导致病毒结构蛋白的降解增加，随后细胞表面出现MHC I 类依赖性的HBV特异性肽，从而使ctl识别和随后的破坏成为可能。然而，病毒颗粒在细胞内的滞留会导致细胞内HBV基因组水平的升高，从而导致病毒DNA整合到宿主基因组中的频率升高。我们需要更详细地了解HBV在细胞内的转运，研究结论可以使细胞内基因组直接转到降解系统（即溶酶体室）。

小番健康结语：干扰衣壳或乙肝病毒形态发生，已成为全球科研及关注点，其科学性能够作为开发慢性乙肝新药途径之一。本研究来自德国柏林病毒学系、德国斯图加特费尔巴哈罗伯特博世有限公司研究人员共同发表在Cells杂志上，研究方向是HBV颗粒的细胞内转运。本研究结论也印证了，全球当前正在基于HBV衣壳抑制剂进而研发新药方向（2020年9月2日 Cells）。