Science封面：癌症免疫疗法披上「黄金钾」，疗效升级指日可待
领域：免疫疗法
杂志：Science
亮点：
1）Science封面论文揭示，高水平钾可维持抗癌T细胞的“干细胞特性”
2）调节钾可提高T细胞清除肿瘤的能力，这将对增强免疫疗法疗效非常关键
T细胞保护我们免受感染和肿瘤的危害，但有时，尽管存在肿瘤润淋巴细胞(TILs，包括具有癌细胞杀伤能力的T细胞)，癌症依然会生长、持续和转移。这种免疫控制的不足是由TILs功能耗竭或反应性低造成的。而TILs出现这种状况与慢性抗原暴露、肿瘤特异性抗原表达不佳、缺氧、营养物质或底物缺乏和/或肿瘤微环境(TME)中的其它抑制性机制密切相关。
图片来源：Immunity
今年1月，来自瑞士的一个科学家团队发表在Immunity [1]上的一篇论文证实，免疫检查点阻断之所以能抗癌，不仅依赖于逆转T细胞耗竭，还依赖干细胞样TIL亚群的增殖。具体来说，研究发现，同时表达了检查点蛋白PD-1以及转录因子Tcf1的TILs（Tcf1+PD-1+TILs）既具有耗竭细胞的特征，也具有中央记忆细胞的特征。其中，Tcf1对Tcf1+PD-1+TILs的干细胞样功能至关重要。消除Tcf1+PD-1+TILs这类细胞限制了肿瘤对免疫疗法的响应。因此，科学家们认为，弄清维持TILs干性的机制可能会改善癌症免疫疗法。
图片来源：Immunity
3月29日，美国NCI癌症研究中心的科学家们在这方面取得了突破进展。Nicholas Restifo博士领导的团队在Science杂志上发表了封面论文[2]，揭示了TME中细胞外钾浓度是CD8+TILs耗竭和干性的决定性因素：钾水平的升高使得T细胞保持着“干性”（stemness，干细胞样特性），这与它们在免疫治疗过程中消除癌症的能力关系密切。
T细胞是能够摧毁肿瘤的一类特殊免疫细胞。这篇Science封面论文证实，高水平的钾（橙色）可以使T细胞维持在一种干细胞样状态，保持分裂和对抗肿瘤的能力。（图片来源：V. Altounian/Science）
事实上，先前已有大量研究表明，TME中的T细胞受到代谢的限制，抑制了它们的抗癌活性，导致了癌症进展。Restifo博士2016年发表在Nature上[3]的一篇论文证实，垂死的肿瘤细胞释放的高浓度钾会限制TILs效应T细胞的抗癌功能。这种离子失衡损伤了T细胞受体（TCR）驱动的Akt–mTOR磷酸化和实现肿瘤清除的效应程序。而在体外扩增过程中，通过使肿瘤抗原特异性CD8+T细胞中钾通道Kv1.3过表达来增加钾外流可以改善过继细胞疗法治疗黑色素瘤小鼠的结果：增强肿瘤清除，提高存活率。
令人意外的是，在这项新研究中，Restifo博士等发现，钾水平的升高虽然抑制了抗肿瘤T细胞的效应功能，但也触发了T细胞的干细胞样特征。
在肿瘤中，干细胞样T细胞具有复制自己的能力，但它们不能“成长”为杀伤性免疫细胞。通过使T细胞保持在这种状态，肿瘤可以避免被攻击并继续生长。这可以解释，为什么尽管有似乎能对抗癌症的T细胞存在，但肿瘤依然能生长。
暴露于高钾条件下的T细胞在功能性热量限制期间通过自噬循环利用营养物质（图片来源：Science）
机制分析显示，钾水平的升高会触发T细胞的饥饿响应，这与自噬和代谢重塑（metabolic remodeling，包含mTOR信号降低、能量传感器AMPK激活以及线粒体代谢增强）有关。而在高钾浓度下，T细胞营养物质吸收减少会导致一种功能性的热量限制状态。这种状态可以延长细胞寿命，诱导自噬，提高线粒体质量控制，支持最佳的干细胞活性，改善免疫功能，并抑制恶性转化。
钾促进T细胞干性：由垂死的肿瘤细胞向TME中释放的高水平钾离子诱导了一种影响T细胞表观遗传修饰的热量限制和代谢重塑状态。这种状态抑制了淋巴细胞效应程序，促进了干性的形成，可帮助改善过继细胞转移疗法的疗效。（图片来源：Science）
此外，新研究发现，在高钾条件下，增殖的T细胞中线粒体乙酰辅酶A (AcCoA)增加了，但核质AcCoA减少了。而升高的胞外钾浓度对AcCoA的这种调节影响了与T细胞功能有关的表观遗传机制。
这张图描述了T细胞分化以及钾在维持T细胞干性方面的作用（图片来源：Science）
那么，如何利用肿瘤内的这类干细胞样T细胞呢？
研究中，Restifo博士等从肿瘤中分离出了具有干性的T细胞，然后让它们在实验室中大量生长，再进行回输治疗。这就像最初的过继细胞转移免疫疗法。研究显示，通过这种途径，干细胞样T细胞能够分化为攻击肿瘤的杀伤性T细胞。
接着，科学家们调查了在高钾环境下能否保持T细胞的干性，从而用于治疗。结果显示，与在正常钾水平环境下生长的T细胞相比，在高钾环境下生长的T细胞被回输到小鼠体内后，缩小原发性和转移性黑色素瘤的效果更好。研究还发现，当暴露于高浓度的钾中时，从患者肿瘤中分离出的T细胞以及基因工程改造的抗癌T细胞都具有更高水平与持续生长和改善免疫疗法相关的标志物。
最后，研究团队还证明，当他们在小鼠中使用特定的药物来模拟钾对T细胞的影响时，这种方法提高了T细胞继续生长和消除肿瘤的能力。这意味着，这种药物可能被用于诱导T细胞的干性，以作为增强癌症免疫治疗的一种策略。
据悉，接下来，Restifo博士等将开展相关的临床试验。
总结
近几年，以免疫检查点抑制剂和CAR-T为代表的免疫疗法在一些癌症患者中产生了显著的疗效，但这些疗法的作用都受抗癌T细胞寿命的限制。肿瘤中的抗癌T细胞会逐渐进入耗竭状态或死亡，导致疗效不佳或复发等问题。因此，科学家们一直在想办法使用于免疫治疗的T细胞存活更久，甚至让它们能复制和生长。
这篇最新发表的Science论文提出了提高T细胞干性的新方法，表明将T细胞暴露于高钾环境或用药物处理模拟高钾效应有望使癌症免疫治疗更加有效。这也是调节代谢改善免疫疗法的又一项新突破。