华人学者Cell重要成果：DHX37——PD-1“接班人”？ / 四六文摘

在过去10年里，免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗；其中，基于PD-1的抗体药物大大提高了某些类型癌症（如黑色素瘤、肺癌）患者的生存期。不过，遗憾的是，对于大多数癌症类型，患者对免疫疗法的响应率不到20%。

PD-1是一种免疫检查点蛋白，其作用是抑制T细胞攻击肿瘤。阻断PD-1并不能使所有患者的T细胞恢复抗癌能力意味着可能还有一些其它同样重要的蛋白为肿瘤生长“保驾护航”。找到这些蛋白是许多科学家团队正在做的事情。

图片来源：Cell

8月22日，发表在Cell杂志上的一项研究中[1]，由耶鲁大学Sidi Chen博士带领的团队通过对T细胞上20,000个人类基因进行筛选，发现了多个与PD-1有着类似作用的新型候选蛋白，靶向这些蛋白有望释放免疫系统攻击多种类型肿瘤的能力。

基因组水平的体内CD8 T细胞筛选鉴定了调节肿瘤浸润的基因（图片来源：Cell）

具体来说，研究者们利用基于基因编辑技术CRISPR开发而来的新型平台将小鼠体内的基因逐个敲除，以调查哪些基因可能对免疫系统对肿瘤的反应产生最大影响。PD-1和Tim-3等目前已被公认的免疫疗法靶点通过该筛选进一步得以确认，同时，一些新的调节抗肿瘤免疫反应的蛋白也浮出水面，如RNA解旋酶DHX37。

CD8 T细胞脱粒的高通量CRISPR筛选结果表明，Dhx37和Odc1与浸润水平密切相关（图片来源：Cell）

研究显示，体内敲除表达DHX37的基因Dhx37可增强抗原特异性CD8 T细胞(这类细胞在抗肿瘤免疫反应中具有重要作用)对三阴性乳腺癌的杀伤能力，从而使得小鼠肿瘤显著减少。

AAV-CRISPR介导的Dhx37敲除CD8 T细胞过继转移的抗肿瘤活性（图片来源：Cell）

“一旦我们消除了DHX37对免疫系统的抑制作用，杀伤性T细胞就会疯狂地攻击肿瘤。”Chen博士解释道。

Dhx37敲除小鼠CD8 T细胞的免疫学特性（图片来源：Cell）

分析小鼠和人类CD8 T细胞的免疫学特性表明，DHX37可抑制效应功能、细胞因子产生以及T细胞活化。转录组和生化分析显示，DHX37具有调节NF-κB的作用。

mRNA-Seq对Dhx37敲除小鼠CD8 T细胞的转录组分析（图片来源：Cell）

总结来说，作者们认为，这些数据证明了通过高通量体内基因筛选发现免疫疗法新靶点的可行性，并明确了DHX37作为CD8 T细胞功能性调节因子的作用，表明未来可开发靶向DHX37的免疫治疗药物。

人类T细胞中DHX37的特征（图片来源：Cell）

据悉，Chen博士的实验室目前也正在研究在此次大规模筛选中发现的其它几个基因（如Lyn、Odc1），以评估它们对各种类型肿瘤的影响。期待DHX37等蛋白可成为继PD-1之后的有效免疫治疗靶点，让免疫疗法造福更多的癌症患者。

关于Sidi Chen博士

图片来源：Yale School of Medicine

Sidi Chen博士2004年毕业于北京大学生命科学学院，2011年于芝加哥大学获得进化遗传学博士学位，毕业后先后在MIT师从诺贝尔生理学或医学奖获得者Phillip A. Sharp博士以及Broad研究所师从张锋博士做博士后，2015年正在加入耶鲁大学任遗传学与系统生物学研究所助理教授。

探究控制癌症发展以及抗肿瘤免疫力的分子因素是Chen博士实验室目前的主要研究方向，他们的最终目标是开发出基于癌症相关新发现的下一代抗癌疗法。今年1月，Chen博士入选了2018 年《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人”中国区榜单，该榜单认为，Chen博士的研究为未来癌症机理研究、“个性化”癌症药物研发及临床试验提供了支持，是未来搭建精准化医疗平台的重要基础。