10月21日，由新晋诺贝尔化学奖得主Emmanuelle Charpentier与人联合创办的公司CRISPR Therapeutics公布了其基于CRISPR技术开发的同种异体CAR-T细胞疗法（CTX110™）用于治疗复发或难治性CD19+B细胞恶性肿瘤的I期试验（CARBON）的积极顶线结果。3级剂量 (DL3)队列中，完全缓解率（CRR）达50% (2/4)，2例响应者目前仍处于完全缓解状态。Emmanuelle Charpentier（来源：wikipedia）该I期试验（NCT04035434）是一项开放标签、单臂、多中心研究，旨在评估多种剂量CTX110（一种健康供体来源的CRISPR编辑CD19靶向CAR-T疗法）在复发或难治性B细胞恶性肿瘤成人患者中的安全性和有效性，这些患者先前至少接受过二线治疗。截至2020年9月28日数据截止时，12例患者接受了CTX110治疗。此次分析的数据来自11例至少完成1个月评估的患者。在接受CTX110回输治疗前，患者先接受了3天氟达拉滨(30mg/m2/day)和环磷酰胺(500mg/m2/day)处理以清除淋巴细胞。试验的主要终点是安全性（以剂量限制毒性发生率进行评估）和完全缓解率（overall response rate, ORR）,关键的次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期和总生存期。安全性方面，1-3级剂量队列（具体见下表）（n=10），未观察到剂量限制毒性（dose limiting toxicities， DLTs）。尽管同种异体CAR-T供体和患者之间HLA高度不匹配，但未出现移植物抗宿主病(GvHD)病例。3例患者(30%)发生细胞因子释放综合征(CRS)，每位患者的CRS均≤2级，且可利用托珠单抗解决。1例患者出现2级免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)，利用标准干预，该ICANS在24小时内得以改善。除了CRS和ICANS ，CTX110输注后还发生了两种额外的严重不良事件：眶周蜂窝组织炎和发热性中性粒细胞减少，但这两种不良事件也能够消退。1例患者接受了4级剂量的CTX110治疗。在第5天，患者出现2级CRS，该不良反应在5天内得以解决。第25天的PET/CT评估显示患者已达到完全缓解。次日，患者因发热性中性粒细胞减少症（癌症治疗一种危及生命的并发症）住院，并出现短期记忆丧失和混乱的症状。症状最终发展为明显的昏迷，需要插管。在用类固醇、阿那白滞素和鞘内化疗治疗ICANS没有改善后，患者被发现HHV-6（人疱疹病毒-6）重新激活和HHV-6脑炎并接受抗病毒治疗，但也未能改善患者的病情。最终，患者在接受CTX110回输52天后死亡。疗效方面，数据为CTX110具有剂量依赖性的抗肿瘤活性提供了早期证据。具体来说，2级、3级和4级剂量队列均有患者获得完全缓解（CR），其中3级剂量队列4例患者中有2例获得CR，且这两例患者目前仍保持CR。获得CR的包括弥漫性大B细胞淋巴瘤患者、转化性滤泡性淋巴瘤患者。2级、3级和4级剂量队列，所有患者均在多个时间点检测到CTX110，扩增高峰发生在回输后1-2周，回输后第180天仍可检测到细胞。参与该试验的医学教授Joseph McGuirk说：“这些早期数据显示，CTX110与先前的同种异体CAT-T疗法具有相当的剂量依赖性疗效和缓解率。此外，CTX110具有可接受的安全性。虽然需要更长时间的随访，但这些早期数据支持CTX110具有成为治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤有效的‘现货型’CAR-T疗法的潜力。”CRISPR Therapeutics于2013年创办，2016年在纳斯达克上市，主要致力于开发治疗地中海贫血和镰状细胞病的基因疗法以及利用基因编辑技术开发下一代癌症细胞疗法，已与拜耳、福泰等制药巨头达成合作。Samarth Kulkarni博士（来源：公司官网）公司首席执行官Samarth Kulkarni博士表示：“这些数据令我们深受鼓舞，显示了同种异体疗法在治疗血液恶性肿瘤方面的前景。明年我们将获得CTX110和其它同种异体CAR-T项目CTX120（一种同种异体CRISPR/Cas9编辑的BCMA靶向CAR-T疗法，被开发用于治疗多发性骨髓瘤）和CTX130（一种同种异体CRISPR/Cas9编辑的CD70靶向CAR-T疗法，被开发用于治疗实体瘤和血液恶性肿瘤）的进一步数据。随着时间的推移，我们相信，CRISPR编辑的同种异体CAR-T有潜力超越自体CAR-T，使更广泛的患者受益。”不过值得一提的是，尽管CRISPR Therapeutics认为目前的数据积极，但由于1例患者死亡，数据公布后公司股票下跌。究竟诺奖技术CRISPR加持能否使CAR-T疗法从自体迈向异体，从血液肿瘤迈向实体瘤，期待更多临床数据的验证。
参考资料：
1# CRISPR Therapeutics Reports Positive Top-Line Results from Its Phase 1 CARBON Trial of CTX110™ in Relapsed o Refractory CD19+ B-cell Malignancies（来源：CRISPR Therapeutics）
2# CRISPR stock slides as CAR-T death overshadows signs of efficacy（来源：fiercebiotech）
