狼疮肾炎何时以及如何停药
糖皮质激素和其他免疫抑制剂仍然是治疗系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）和狼疮性肾炎（lupus nephritis, LN）的基石药物。
随着药物治疗方案的精进，疾病得到稳定的缓解，并改善了患者的生存率和长期肾脏预后。然而，长期使用免疫抑制剂可能伴随严重甚的副作用，而暂时甚至完全停用免疫抑制剂有助于减少药物相关并发症，但 LN 复发的风险不容忽视。
何时以及如何停药仍是 LN 治疗中充满争议的话题。为此，来自 意大利米兰 IRCCS Humanitas Research Hospital 的 Gabriella Moroni 和同事进行了相关综述，发表于 Clinical Journal of the American Society of Nephrology 期刊。以下是综述主要内容。
LN 治疗方案
根据最新欧洲指南，LN 初始治疗可以考虑霉酚酸酯或低剂量静脉环磷酰胺，同时结合冲击量静脉甲强龙后低剂量口服强的松序贯。对于有肾病范围蛋白尿的 LN 患者，替代方案有霉酚酸酯联合钙调磷酸酶抑制剂或联合高剂量环磷酰胺。
在后续维持治疗中，推荐霉酚酸酯或硫唑嘌呤单用或联合低剂量强的松（<7.5 mg/d）。相较于既往指南推荐，最新指南提倡减量甚至完全停用激素，以预防免疫抑制治疗的长期并发症。
LN 停药研究
先说结论，基于现有研究证据，对于接受治疗至少 5 年且处于完全临床和肾脏缓解至少 3 年的患者群体，逐渐停药是可行的。
由于有引起复发和不可逆的肾损伤的可能，在 LN 中停用免疫抑制剂曾被认为是不切实际的；而突然停药时疾病活动性的出现以及血清肌酐的迅速升高更加重了这种担忧。
然而，几年后的其他证据表明，如果能在严格医学观察下，缓慢逐渐停药，则可以达到预期效果。
Moroni 等【1】开展了最大的一项 LN 停用免疫抑制治疗的临床试验，161 名患者中有 73 名（45.34%）逐渐停药治疗。所有停药患者均处于稳定的临床缓解期，定义为血清肌酐正常、蛋白尿 <0.5 g/24 h、无活动性尿沉渣，且至少 12 个月无狼疮肾外活动的临床体征。
21 名患者 (10.6%) 在减药期间 LN 复发，其中 20 名患者通过强化治疗获得了缓解，最后一名患者在实现部分缓解后失访。剩下的 52 名参与者 (26.3%) 免疫抑制治疗完全停用。
在随访中，32 名患者未再使用免疫抑制剂；其他 20 名患者在停药后的中位 37 个月内出现至少 1 次复发，并且需要重新开始免疫抑制治疗。中位随访 24 年后，这 20 名患者中有 10 名在最后一次随访时未接受治疗（0.8 次复发/年），4 名患者（2 名没有复发，2 名出现复发）死亡，2 名患者复发后血清肌酐增加了一倍，分别为 2.5 和 3 mg/dl。
与复发的患者相比，从未复发的患者接受了明显更长的治疗时间（98.1 vs 31.0 月， p = 0.01），停药前的缓解状态持续时间更长（52.8 vs 12.0 月， p<0.001），停止免疫抑制治疗后继续使用羟氯喹（52% vs 10% ，p = 0.004）。
而停药时 C3、C4 补体减少，抗双链 DNA 抗体滴度高，无法有效预测停药期间的复发。尽管如此。如果患者停止治疗后补体迅速下降或抗双链 DNA 抗体水平升高，则建议在严格监测下缓慢减药，以防止复发。
重复肾活检的作用
一项随机对照试验评估了重复肾活检在预测停用免疫抑制治疗后复发的意义【2】。纳入对象需实现临床缓解至少 12 个月，并且必须接受至少 36 个月的免疫抑制治疗。在 44 例登记患者中，36 例接受了第二次肾活检。免疫抑制剂在 6 个月内逐渐减量至停用，患者在重复活检后继续随访 24 个月。11 例（30% 的患者，除 1 例外所有患者在第二次活检中均显示有残余组织学活动性）出现肾炎复发。第二次活检时 SLE 的持续时间和活动指数是 LN 复发的独立预测因子。
因此，研究者认为临床和组织学缓解可作为停药指征。但是，该研究纳入临床缓解至少 12 个月的研究对象，而实际的组织学缓解可能需要更长的时间。在另一项研究中【3】，29 名 LN 患者中有 93.1% 在持续完全缓解超过 48 个月后接受重复肾活检，其中 93.1% 的患者实现组织学完全缓解（定义为活动指数 = 0）。
总之，由于研究样本较少，目前尚无明确结论。肾活检可能会提供重要信息，但对于决定是否可以停止治疗并不是必不可少的。
Malvar 等人的研究【4】又向前迈进一步，仅在肾活检组织学活动指数为 0 的情况下才停止治疗。220 名 III 型或 IV 型狼疮性肾炎患者中的有 75 名 (34.5%) 接受了活检，免疫抑制治疗至少 42 个月，且临床缓解至少 12 个月。其中 7 名停药患者 (9.33%) 在最后一次活检后 50 个月内出现 LN 复发。这个 1.5 次/年的复发率明显低于报告的复发率。
因此得出结论，与常规临床管理相比，重复肾活检是安全的，并且可以降低复发率 。但需要注意的是，基于活动指数为 0 的治疗终止并不能消除疾病进展可能性。活动指数 >1、基础活检时出现严重慢性损伤、肾脏疾病进展迅速和/或对初始治疗反应不佳的患者被排除在研究之外，都可能影响研究结论的准确性。
总结
大多数 LN 的严重并发症发生于当疾病特别活跃且使用大剂量免疫抑制治疗时。然而，持续使用免疫抑制药物，即使是低剂量，也可能使这些并发症的有害影响持续存在并恶化， 可能导致患者体弱和生活质量降低。
而长期治疗后，LN 患者通常表现出较低的疾病活动性，这可能有助于在特定患者中逐步停止免疫抑制治疗，从而防止药物相关并发症的出现。现有数据表明，至少在长期治疗后获得完全临床缓解的患者中，停药是可行的。
但这需要在医学监测下缓慢和逐渐停药，以防止复发。而且，如果诊断迅速，大多数复发可能对治疗有反应。重复肾活检可能有助于做出停止治疗的决策，但仍需要更多相关研究来得出明确的结论。
参考文献
【1】Moroni G, Longhi S, Giglio E, Messa P, Ponticelli C: What happens after complete withdrawal of therapy in patients with lupus nephritis. Clin Exp Rheumatol 31 (4 Suppl78): S75-81, 2013.
【2】De Rosa M, Azzato F,Toblli JE, De Rosa G, Fuentes F, Nagaraja HN, Nash R, Rovin BH: A prospective observational cohort study highlights kidney biopsy findings of lupus nephritis patients in remission who flare following withdrawal of maintenance therapy. Kidney Int 94(4): 788-794, 2018.
【3】Das U, Patel R, Guditi S, and Tadure G: Correlation between the clinical remission and histological remission in repeat biopsy findings of quiescent proliferative lupus nephritis. Lupus online ahead of print 2021 Feb 20;961203321995251.
【4】Malvar A, Alberton V, Lococo B, Ferrari M, Delgado P, Nagaraja HN, Rovin BH. Kidney biopsy-based management of maintenance immunosuppression is safe and may ameliorate flare rate in lupus nephritis. Kidney Int 97: 156-162, 2020.