罕见病基因疗法！欧盟批准蓝鸟生物Skysona：第一个治疗脑肾上腺脑白质营养不良(CALD)的基因疗法!

2021年07月22日讯 /生物谷BIOON/ --蓝鸟生物（bluebird bio）近日宣布，欧盟委员会（EC）已批准Skysona（elivaldogene autotemcel，Lenti-D），这是一种一次性基因疗法，用于治疗年龄在18岁以下、携带ABCD1基因突变、没有HLA匹配的同胞造血干细胞（HSC）供体可用、早期脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）患者。值得一提的是，Skysona是欧盟批准的第一个也是唯一一个用于治疗CALD的一次性基因疗法。CALD是一种发生在儿童时期的罕见神经退行性疾病，可迅速导致进行性、不可逆转的神经功能丧失和死亡。在2018年7月，EMA授予了Skysona治疗CALD的优先药物资格（PRIME），此前还授予了孤儿药资格（ODD）。CALD是一种毁灭性的神经退行性疾病。以前，CALD患者唯一可用的治疗选择是移植来自供体的干细胞，称为异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），这与严重的潜在并发症和死亡率相关，在没有匹配的同胞供体（matched sibling donor，MSD）的CALD患者中风险增加。据估计，超过80%的确诊为CALD的患者没有MSD。Skysona的批准上市，标志着CALD治疗的一个重大里程碑。该药的治疗目标是，在没有MSD的CALD患儿中阻止疾病进展，以防止进一步的神经功能衰退，并提高这些年轻患者的生存率。Skysona使用的是患者自身的造血干细胞，迄今为止，在临床研究中尚未发生移植物抗宿主病（GVHD）、移植物衰竭或排斥反应或移植相关死亡（TRM）的报告。蓝鸟生物总裁Andrew Obenshain表示：“Skysona是欧盟批准的第一个也是唯一一个治疗CALD患者的一次性基因疗法，该病是一种毁灭性的神经退行性疾病，我们非常感谢所有将我们带到这一里程碑的人们。蓝鸟生物成立的使命是开发一种在基因水平上重新编码CALD的疗法，今天的批准代表了20多年的研究和开发，这些研究和开发为未来的基因疗法奠定了基础。”

CALD（点击图片查看大图，图片来源于文献：DOI:10.3892/etm.2019.7804）肾上腺脑白质营养不良（ALD）是一种罕见的X连锁代谢紊乱，主要影响男性；在世界范围内，估计每21000名男性新生儿中就有一人被诊断出患有ALD。这种疾病是由ABCD1基因突变引起的，影响肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP）的产生，并随后导致超长链脂肪酸（VLCFA）的毒性积累，主要在肾上腺和脑白质和脊髓。大约40%患有ALD的男孩会发展成CALD，这是ALD最严重的形式。CALD是一种进行性和不可逆的神经退行性疾病，它涉及髓鞘的破坏，髓鞘是大脑中负责思考和肌肉控制的神经细胞的保护鞘。CALD的症状通常发生在儿童期（中位年龄7岁），患者认知功能和身体功能快速渐进性下降。早期诊断CALD非常重要，因为治疗结局随疾病的临床阶段而变化。因此，必须在疾病快速进展之前进行治疗。若不进行治疗，近一半的患者会在症状出现起5年内死亡。Skysona是一种一次性的基因疗法，利用Lenti-D慢病毒载体（LVV）进行体外转导，将ABCD1基因的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞（HSC）中。功能性ABCD1基因的加入能使患者体内产生ALD蛋白（ALDP），这被认为有助于VLCFA的分解。ALDP的表达及Skysona的作用有望持续终身。Skysona治疗的目的是阻止CALD的进展，从而尽可能地保留神经功能，包括保留运动功能和沟通能力。重要的是，采用Skysona治疗，不需要从另一个人那里获得供体HSC。以前，CALD患者唯一可用的治疗选择是移植来自供体的干细胞，称为异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），这与严重的潜在并发症和死亡率相关，在没有匹配的同胞供体（MSD）的患者中风险增加。据估计，超过80%的确诊为CALD的患者没有MSD。

Skysona治疗流程（点击图片，查看大图）欧盟批准Skysona，基于2/3期Starbeam研究（ALD-02）的疗效和安全性数据。此外，3期ALD-104研究（N=19）正在进行。所有完成ALD-102研究的患者以及将完成ALD-104研究的患者，将被要求参加长期随访研究（LTF-304）。关键ALD-102研究的主要疗效终点是治疗后2年依然存活且没有发生6项主要功能障碍（MFD）中的任何一项、没有接受第二次同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）或救援细胞给药、在2年内没有退出或失去随访的患者比例。6项MFD是常见于CALD的严重残疾，被认为对患者独立生活的能力影响最深远：丧失沟通能力、皮质性眼盲、需要胃管喂食、全身失禁、轮椅依赖以及完全丧失自主活动能力。截至2020年10月，32名患者在ALD-102研究中接受了Skysona治疗，其中30名患者在随访第24个月可评估。截至数据截止日期，90%（27/30）的患者达到第24个月无MFD生存终点。如前所述，2名患者根据研究者的判断退出研究，一名患者在研究早期经历了快速的疾病进展，导致多发性硬化症和随后的死亡。在ALD-102研究中，28名可评估患者中有26名的神经功能评分（NFS）维持在≤1分直至24个月，其中24名患者的NFS没有变化，这表明大多数患者的神经功能维持。所有完成ALD-102研究的患者都参加了LTF-304研究的长期随访。Skysona对无MFD生存显示出持久的影响，大多数参加LTF-304研究的患者（26/27，96.3%）仍然存活，并在最后一次随访中保持无MFD状态。中位随访时间为3.2年（38.6个月；最小值：13.4个月；最大值：82.7个月）。14名患者至少进行了第5年的随访。进入LTF-304研究的1例患者拒绝进一步随访。该研究中，治疗方案（包括单细胞动员/收集、调理和Skysona输注）的安全性/耐受性主要反映了动员/单采和调理的已知影响。临床试验中观察到的Skysona的不良反应包括病毒性膀胱炎、全血细胞减少和呕吐。在临床研究（ALD-102/LTF-304和ALD-104）中接受Skysona治疗的51例患者中，没有报告移植物抗宿主病（GVHD）、移植物失败或排斥反应、移植相关死亡（TRM）、复制活性慢病毒。在接受Skysona治疗的患者中发现了导致克隆优势的克隆扩增。虽然还没有慢病毒载体介导的插入突变导致肿瘤发生的报道，包括与Skysona相关的骨髓增生异常、白血病或淋巴瘤，但Skysona治疗后仍存在恶性肿瘤的理论风险。（生物谷Bioon.com）原文出处：bluebird bio Receives EC Approval for SKYSONA™ (elivaldogene autotemcel, Lenti-D™) Gene Therapy for Patients Less Than 18 Years of Age With Early Cerebral Adrenoleukodystrophy (CALD) Without Matched Sibling Donor