【双相障碍】遗传因素高达80%，这是真的吗？
今天这篇文章非常专业，但对于被诊断为双相情感障碍（或者抑郁障碍）的患者和家属非常重要，希望读者们能耐心阅读。
目前，国内外医学科学界对于双相障碍的病因和发病机制的分析和研究，主要集中在生物学层面，尤其是遗传因素和神经递质两大方面。
那么遗传因素到底有多大？一个广被引用的数据是80%。去年出版的、国内最权威的精神科著作《沈渔邨精神病学》中也出现了此数据——“遗传倾向调查发现，双相情感障碍的遗传度高达80%（Tsuang & Faraone，1990）”。
所以，大部分精神科医生认为双相的病因主要源于遗传因素；环境因素虽然有，但属次要。
基于这个结论，就不难理解为什么那么多精神科医生对双相障碍持以较悲观的态度了，甚至有的权威专家称双相障碍无法治愈、需终身服药。
在他们的观念里，既然主要是遗传因素引起的，就决定了其转归和预后不良——这几乎成了精神科医生的共识。而过分依靠药物、缺乏其他有效手段的诊疗局限性和低治愈率，也反过来“印证”了他们的这种观念。
这种观念不但限制了精神科医生、研究人员的认知和思路，也对患者、家属群体产生了重大影响。
他们过度悲观，以为一辈子都摆脱不了药物，有的还担心会遗传给下一代；个别患者甚至消极低沉，拒绝寻求治疗，或把疾病归咎于父母，恶化亲子关系。而随着DSM-5关于双相情感障碍的诊断标准被广泛认可，“泛双相化”的问题让更多的父母陷入了焦虑和恐惧。
今天写这篇文章，就是想打破这个认知误区。双相障碍的遗传因素到底有多大？高达80%这个数据来源于哪里？是否经得起推敲？目前关于双相障碍最新的遗传学研究到了什么地步？
我和我的团队花了不少时间查看文献、追溯数据，分析比较后，对于双相障碍的病因得出了一些更客观、更审慎、也更乐观的观点。
传统遗传学研究方法的局限性
双相情感障碍的病因学研究中，关于遗传因素，分为传统遗传学研究和现代遗传学研究。
先来看看前者。在双相障碍的传统遗传学研究中，数量遗传学占了很大的比例，即利用家系、寄养子或双生子以及多种样本混合的实验设计来研究遗传和环境因素对个体差异的影响。
在家系研究中，一种疾病或性状在家系中的聚集常有助于推断其遗传模式。可以简要地理解为，通过统计这种疾病在其家族成员中发病的数量、情况，再利用一些分析和数学模型，来推断其是否具有遗传性、是怎么遗传的。
以下被《沈渔邨精神病学》引用的、广为流传和引用的数据就是家系研究的结果。
遗传倾向调查发现，双相情感障碍的遗传度高达80%（Tsuang & Faraone,1990），较之抑郁症的遗传度40%高许多。
双相Ⅰ型障碍先证者（指家系中第一个被确诊的那个人）的一级亲属患双相Ⅰ型的可能性较对照组高8-18倍，患抑郁症的可能性高2-10倍;而抑郁症先证者的一级亲属患抑郁症的可能性比对照组高2-3倍，患双相Ⅰ型障碍的可能性高1.5-2.5倍。随着亲属级别的降低，患病率的增高更明显。
（摘自《沈渔邨精神病学》346页）
究竟这些研究结果的科学性如何？同样是《沈渔邨精神病学》中，“精神病学的遗传学”一章节提出了一些质疑：
家系研究不能区别遗传因素和共享环境因素（对两个体同时产生影响的环境因素），因为家系成员的相似性可能是由共享基因、也可能是由共享家庭环境所致。
什么意思？也就是说，如果家庭里的同一代成员（兄弟姐妹）都罹患双相情感障碍，理论上，这可能是因为有共同的基因基础，所以属于遗传；也有可能是因为他们都在同一环境中长大，受到同样的环境因素影响；又或者两者都有影响。
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而对于上一代有双相障碍，下一代也有双相障碍的情况，这可能有遗传因素，但也无法排除“类似环境因素”和“原生家庭因素”。也就是说，两代人共同患病可能是生物因素层面的遗传，也有可能是因为两代人有着相似的原生家庭成长环境（如教育方式、认知观念、家庭成员关系模式、生活方式尤其是饮食习惯、居住环境等等）
总之，对于精神障碍而言，家系研究无法将遗传因素、共享环境因素以及类似环境因素、原生家庭因素区分开来。
所以，“双相情感障碍的遗传度高达80%”这个结论经不起推敲，科学性严重不足。更准确的表达应为“有传统遗传学研究表明，双相情感障碍的遗传因素和共享环境因素总共比例为80%”。
同理，以下的结论和说法也十分不严谨：
研究还发现，50%的双相Ⅰ型障碍患者的父母至少有一人患有心境障碍。如果父母一方患有双相Ⅰ型障碍，其子女有25%的机会患心境障碍；若父母双方都患有双相情感障碍Ⅰ型，其子女患心境障碍的概率为50%-75%。表明双相情感障碍Ⅰ型患者的家系传递与遗传因素的关系更密切。
（摘自《沈渔邨精神病学》346页）
从家庭心理环境因素的角度，这其实完全可以理解：例如，一名父亲被诊断为双相障碍，情绪不稳定，他很可能会对孩子造成一系列叠加性创伤；如果父母都被诊断双相，两人的情绪均波动剧烈，有扭曲的认知，孩子受到叠加性创伤的数量和严重程度也势必大幅度增加，患病的几率也自然明显增高。
这就是家系研究的局限和漏洞。数据是客观真实的，但因忽视了共享环境因素尤其是家庭社会心理因素，得出的归因和结论却是片面的。
因此，以上数据并不能表明双相情感障碍Ⅰ型患者的家系传递与遗传因素的关系更密切，而应该是表明“其与遗传和家庭心理环境因素的因素更密切”。
有人说，既然家系研究有缺陷，那么寄生子研究是否就可以突出遗传因素，排除共享环境因素？
研究人员们也想到了这一点，在寄养子研究中，如果双生子早年被分别收养，则两双生子的相似性主要由共享基因贡献，而非共享环境因素贡献。
研究人员进行了一些寄生子研究并得出结论：
寄养子研究显示，患双相情感障碍的寄养子的生身父母的患病率比正常寄养子的生身父母高，而生身父母患双相情感障碍的寄养子患病率比生身父母正常的寄养子要高。
寄养于正常家庭的双相情感障碍患者的生身父母双相情感障碍的患病率明显高于寄养父母；寄养于双相情感障碍父母的正常寄养子患病率低于患病父母的亲生子女。
有一项寄生子研究调查了29例双相情感障碍寄养子的双亲，发现其生身父母中31%存在情感障碍，而其养父母中只有12%存在情感障碍，提示患病父母的亲生子女即使寄养到环境基本正常的家庭环境中，仍具有较高的双相情感障碍发生率，从而间接说明环境因素在双相情感障碍的发病中所起的作用不如遗传因素明显。
（摘自《沈渔邨精神病学》346页）
以上这一大段话有点绕，看不懂的读者可以直接读最后一句，也就是核心观点“从而间接说明环境因素在双相情感障碍的发病中所起的作用不如遗传因素明显”。
但我认为，这个观点也不妥。
《沈渔邨精神病学》中的“精神病学的遗传学”一章节指出：因为相关信息常常不公开，寄养子的数据比较难获得，并且父母影响和选择性的安置也可能使寄养子数据发生偏倚。基于上述原因，经典的双生子研究成为行为遗传学最普遍采用的设计。
也就是说，从实际的调查可行性来看，寄生子研究的数据难以获得，样本量少，干扰因素多，得出的结论说服力相对较弱，反而不被推荐使用。
而且，从心理创伤的角度来看，寄生子在被寄养之前是否受过来自于亲生家庭的心理创伤，共享环境因素是否能完全排除？这往往难以界定。
理顺了以上的逻辑关系后，问题就清晰多了。在双相情感障碍的传统遗传学研究中，难以区分遗传因素、共享环境因素、类似环境因素和原生家庭因素等，而后面三者往往被忽视；又因为时代、观念和技术较落后，当时的研究人员看不到个中的局限，就片面地得出了结论。
这些结论又不断被后来的研究者和医生引用、传播，甚至不断被强化。人们容易被所谓的“权威数据”所迷惑，而很少去深究数据背后的来由。
为了写这篇文章，我特意去找了《沈渔邨精神病学》里涉及双相障碍家系研究的文献来源，分别是1990年Tsuang & Faraone的研究论文和2003年McGuffin的论文。
这两篇论文都是10多年前、近30年前的研究成果，而文章中又有不少数据和结论来源于更早期的论文，如1977年Bertelsen A等人的研究，1975年Gershon等人的研究等等。
我并不是想刻意推翻前人的研究成果，更不是质疑《沈渔邨精神病学》这本著作的权威性；而是，我认为我们必须看到当时的科学观念、研究方法的局限性。
科学研究和结论是有时空背景限制的，是不断前进甚至被颠覆的，我们不应该故步自封，要有思考和批判的意识。
现代遗传学研究缺乏有效结论
分析完双相障碍的传统遗传学研究后，我们再来谈双相障碍的现代遗传学研究，其更加侧重于通过遗传连锁分析等对致病基因进行定位克隆。
双相情感障碍不是单基因遗传疾病（是指受一对等位基因控制的遗传病，较常见的有血友病、白化病、地中海贫血等。例如，地中海贫血就由珠蛋白基因的缺失或点突变引起），这早就得到了世界医学科学界的公认。
也就是说，迄今为止，并未发现某一对等位基因突变或缺失会决定个体是否罹患双相障碍。在分子遗传学方面，双相情感障碍连锁分析研究发现在多个染色体上都有可能的致病基因连锁位点。
此外，全基因组扫描筛选候选基因、候选基因表观遗传调控研究等都是当下双相障碍遗传学的研究重点和热点。
迄今为止，已经发表上千项有关双相情感障碍候选基因的关联研究结果、涉及的基因众多。但往往受限于诊断不够准确，样本量不够大以及研究对象随意纳入等情况，结果无法重复，缺乏有效结论。
近年来，越来越多的国内外学者逐步形成共识：双相情感障碍的起病与环境和遗传因素都有关系，是环境和遗传因素共同作用所致，即通过表观遗传学机制起作用。
表观遗传学是研究环境和遗传因素相互作用的一种机制，是指在DNA序列不发生变化的情况下，基因表达产生了可遗传的改变，主要包括DNA甲基化和染色体重塑等。
比如，有研究发现，双相情感障碍患者外周血单个核细胞的DNA甲基化水平表达增高，且升高程度与躁狂严重程度成正比。
必须注意的是，表观遗传学里指的环境因素包括很多方面，包括了社会—心理因素（社会文化，原生家庭环境等）、物理环境因素（比如气候，生态污染）、躯体疾病等等。
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而且有强有力的研究证据显示，所有类别的精神科药物可能都会调节不同的表观遗传特性；深入研究精神科药物的表观遗传效应可能有助于设计新的精神疾病的疗法。
而我们在临床中通过大量实践和成功案例发现，社会—心理因素在双相情感障碍的发病机制中占了主要地位，其中最显著的是叠加性心理创伤和病理性正性情绪体验，这是我们目前的最新发现。
从表观遗传学的角度，我们大胆推测：叠加性心理创伤和病理性情绪体验也可能调节个案的表观遗传特性，是影响表观遗传特性的重要因素。
可是，社会—心理因素长期不被重视，缺乏相关研究，一是因为该因素形成复杂，研究难度较大；二是因为在双相情感障碍病因学方面，现代主流心理学的各个流派均缺乏深入的、有说服力的理论和治疗技术。
总而言之，根据表观遗传学的研究，双相障碍的所谓“表观遗传特性”是可以通过后天改变的。药物治疗、物理治疗、心理干预，甚至包括运动疗法、营养疗法都可能改变一个人的表观遗传特性，改变疾病的走向。
在文章最后，我对以上的分析做一个小总结：
· 因研究方法的局限性，传统的遗传学研究结果缺乏科学性，“双相障碍遗传度高达80%”、“环境因素在双相情感障碍的发病中所起的作用不如遗传因素”等相关说法并不科学；
· 在现代遗传学方面，虽然有大量研究，也找到了多个疑似有关联的基因，但缺乏有效结论；
· 近年来，学者们认为双相障碍的起病是环境和遗传因素的共同作用结果，而其中环境因素的范围非常广泛；而且，其影响是多面性的，既可能增高个体罹患双相的可能性，也可能降低可能性。
总之，我们不否认遗传因素的存在，但其并没有大家想的那么重要、那么可怕！
我们临床实践也表明，个体后天经历的叠加性心理创伤和病理性正性情绪反应可能是导致双相障碍的主要因素，我会在后续的系列文章中详细阐述。
我希望，这篇文章能够帮助广大患者、家属和精神科医生对双相情感障碍的遗传因素有更加客观、理性和深入的认识。精神科医生应改变原有的局限认知，患者和家属们没有必要恐惧，也大不必过于悲观、消极，无论选择何种治疗手段，都应调动主观能动性，积极应对！
尤其是父母要加强学习，积极反省和提升，创造温暖有爱的家庭氛围，进而引导孩子更加理性积极地面对。
最终，“渡过磨难，晴日归来”！
参考文献
1. 《沈渔邨精神病学》第六版 ，陆林编，2018年
2. 双相情感障碍的遗传，续稳稳，2016年
3. 双相障碍易感基因的研究进展, 宋莎菲等，2015年
4. The Heritability of Bipolar Affective Disorder and the Genetic Relationship to Unipolar Depression，Peter McGuffin et al.2003
5. Genetic Transmission of Major Affective Disorders: Quantitative Models and Linkage Analyses，Stephen V. Faraone et al.1990