肾功能实验室检查：「高富帅」胱抑素 C 的那点事

所谓「高」，胱抑素 C 出身高贵，被认为是评估肾小球率过滤（GFR）的优良内源性标志物。所谓「富」，其生产成本高、临床收费高。所谓「帅」，自从 1985 年被当作肾功能标志物以来，随着方法学的改进，研究的深入，其临床应用日益广泛。

1. 背景

胱抑素 C，又称半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C（Cystatin C，Cys C），编码基因属于管家基因，能在所有的有核细胞内以恒定速度持续转录与表达，无组织特异性，故 Cys C 可在体内以恒定速度产生，并存在于各种体液之中，不受年龄、性别、体重、炎症等因素影响，胱抑素 C 被 FDA 列为全新的肾病检测指标。

FDA 指出：该指标替代肌酐清除率的应用，对检验医学、实验室和病人都是巨大的进步，并强调应该在全球范围内推广该检测项目。其性能优于肌酐，特别是在肾功能仅轻度减退时，敏感性高于血肌酐，被认为是判断肾小球功能的首选指标。

2. 胱抑素 C 与肌酐

表 1 胱抑素 C 与肌酐的比较

	胱抑素 C	肌酐
生理影响因素	不受年龄、性别、体重、炎症等因素影响。研究表明胱抑素 C 自 1～60 岁在血液中浓度恒定。	受肌肉质量影响，与肌肉代谢直接相关；在不同年龄、性别人群中的表达存在差异。
生理代谢过程	生理条件下带正电荷，能自由从肾小球滤过，完全被肾小管上皮细胞重吸收并于细胞内降解，不重新回到血液中；同时肾小管上皮细胞也不分泌胱抑素 C。	可通过近曲小管分泌到尿中，因此终尿中的肌酐不仅有肾小球的率过部分，还包括肾小管分泌的部分，因此所谓的肌酐清除率较真实结果偏高。
诊断价值	胱抑素 C 灵敏，能检测出肌酐无法检测到的 1 期和 2 期肾病。	只有当 GFR 下降 1/3～1/2 时．血清肌酐才有明显变化。
结果评价	标准化时间短，不同厂家的试剂溯源性有待改善和提高，结果可比性有待加强。	标准化时间较长，不同厂家试剂结果可比性较强。
检测费用	昂贵： 60-100 元，各地不同，（北京 70 元自费）。	便宜： 苦味酸法 4 元，酶法 6 元（可报销）。
干扰因素	较少： 常见的为干扰免疫比浊法的因素，如乳糜、类风湿因子等。	较多： 有乳糜、溶血、药物等。（参见：「老鲜肉」肌酐的那点事）

3. 常规检测方法

（1）颗粒增强免疫散射比浊法（PENIA）

（2）颗粒增强免疫透射比浊法（PETIA）

PETIA 法可用自动生化分析仪测定，操作简便，成本低，应用较广。

4. 检测方法标准化

胱抑素 C 检测方法的标准化在近些年有了很大的改善，不同厂家的结果可比性也有很大提高。

2010 年以前，因胱抑素 C 检测未标准化，严重影响了其临床应用。2010 年 6 月，国际临床化学与检验医学联合会（IFCC）胱抑素 C 标准化工作小组，成功开发出一种国际性通用的胱抑素 C 校准品——ERM-DA471/IFCC，并与大型诊断公司合作，制定出一项基于胱抑素 C 全球通用的 GFR 预测方程式。

在我国，北京市医疗器械检验所的专家按照 JJG1006-1994《国家一级标准物质技术规范》和 ISO Guide 35：2006《标准物质/标准样品定值的一般原则和统计方法》的要求，从 2011 年开始历时两年完成标准物研制，由全国标准物质管理委员会正式批准为国家二级标准物质 GBW（E）090437。

协和医院检验科邱玲主任的团队对市场上常见的四种 PETIA 法胱抑素 C 检测试剂进行评价发现，经过国际校准品的溯源，各检测系统结果间大的一致性大为改善，但四种 PETIA 法测定结果普遍高于 PENIA 法。

5. 用于 GFR 评估公式

丁香园专访时，南京市第一医院肾内科杜新副教授推荐使用 CKD-EPI 2012 方程进行 GFR 评估，可以有效改善早期肾损伤患者肾功能的评价。

（1）CKD-EPI-肌酐方程（2009）：

141 × 最小值 (血肌酐/κ, 1)α × 最大值 (血肌酐/κ, 1)−1.209 × 0.993 年龄 [ × 1.018 如果是女性] [ × 1.159 如果是非洲裔]；

（κ：女性为 0.7，男性为 0.9；α：女性为-0.329，男性为-0.411；）

（2）CKD-EPI-胱抑素 C 方程（2012）：

133 × 最小值 (血胱抑素 C/0.8, 1)−0.499 × 最大值 (血胱抑素 C/0.8, 1)−1.328 × 0.996 年龄 [× 0.932 如果女性]；

（3）CKD-EPI-肌酐-胱抑素 C 方程（2012）：

135 × 最小值 (血肌酐/κ, 1)α× 最大值 (血肌酐/κ, 1)−0.601 × 最小值 (血胱抑素 C/0.8, 1)−0.375 × 最大值 (血胱抑素 C/0.8, 1)−0.711 × 0.995 年龄 [× 0.969 如果女性] [× 1.08 如果非洲裔]。

（κ：女性为 0.7，男性为 0.9；α：女性为-0.248，男性为-0.207；）

*以上公式见参考文献 [3]

6. 临床应用

（1）胱抑素 C 与其他肾功能检测项目组合，可显著提高检测的灵敏度和特异性；

（2）胱抑素 C 能检测出肌酐无法检测到的 1 期和 2 期肾病，帮助轻度肾功能不全的患者实现早期诊断，以便及时进行治疗。同时，胱抑素 C 还有助于 CKD 的早期检测，帮助推迟 CKD 的恶化；

（3）另外，胱抑素 C 在化疗、糖尿病、新生儿、妊娠期、肾移植、急性药物肾损伤等等患者的肾功能变化的监测和诊断中都有重要价值。

图 1 胱抑素 C 与 GFR 的关系（图片来源于网络，不同公式结果间可能有差异）

7. 样本采集

新鲜且不溶血的血清，与其他生化检查一样，应尽量「空腹」采血。

8. 胱抑素 C 的稳定性

研究显示，胱抑素 C 在室温可以稳定 7 天，在 4 度可以稳定数周，在-20 度或-80 度可以稳定数月，反复冻融数次也影响不大，未及时分离血清或血浆，也不会影响其水平。

参考文献：

[1] 康娟, 王军, 李彦超, 等. 胱抑素 C 国家标准物质的研制 [J]. 中华检验医学杂志,2013,36(10):942-946.

[2] 国秀芝, 吴洁, 侯立安, 等. 五种可溯源胱抑素 C 检测系统结果的一致性评价 [J]. 中华检验医学杂志,2014,37(5):362-367.

[3] Lesley A. Lnker, Christopher H. Schmid, Hocine Tighiouart, et al. Estimating Glomerular Filtration Rate from Serum Creatinine and Cystatin C[J].N ENGL J MED, 2012, 361:20-29.