【连载】抗体类药物在在SCLC中的治疗——从nivo获批看SCLC的治疗进展（3）
第三部分：抗体类药物在在SCLC中的治疗
这部分集中介绍靶向SCLC细胞表面抗原的抗体的治疗进展（非免疫治疗类抗体），相比其它一些肿瘤，SCLC中鉴定出的基因驱动的肿瘤表面抗原很少，本章节关注了部分在SCLC表面表达的相关抗原及治疗情况。这部分主要是普通单抗和ADCs药物，包括了热门的靶向DLL3的抗体偶联药物ROVA-T。
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1. 【连载】SCLC的基本背景与治疗现状——从nivo获批看SCLC的治疗进展（1）
2. 【连载】SCLC的免疫治疗——从nivo获批看SCLC的治疗进展（2）
抗体偶联药物/ADCs也是一个治疗SCLC的策略，利用单抗精确靶向肿瘤细胞表面某个特定抗原并选择性的输送细胞毒药物。由于ADCs设计上只靶向表达特定蛋白的肿瘤细胞，因此相比细胞毒化疗药直接暴露在血液里引起的毒性更小。
药学角度几个评价ADCs的关键因素：
靶向的抗原：表达最好只限定在肿瘤细胞表面，在正常组织极少；通常结合ADCs后会内吞
抗体：高度特异性和亲和力去结合抗原、理想的药代动力学
linker：血浆中稳定，肿瘤细胞中迅速解离
载药：对肿瘤细胞的毒作用
Rovalpituzumab tesirine (Rova-T，SC16LD6.5) 就是这么一类在复发SCLC患者中显示出巨大潜力和最强疗效的ADCs药物，由三个部分：1）靶向SCLC中高表达的DLL3的单抗；2）溶酶体组织蛋白酶B切割的linker；3）装载的药物，吡咯开苯并吖庚三烯二聚体（PBD）毒素释放后结合到DNA引起DNA损伤和细胞死亡。
Notch信号通路涉及4个受体(Notch 1-4)和5个配体(Jagged 1、Jagged 2和DLL1、DLL3、DLL4)。Notch相关的靶基因与化药耐药、肿瘤血管生成、细胞分化、干细胞自我复制、细胞凋亡、细胞增殖等相关。
DLL3是Notch的非典型抑制型配体 ，其信号通路可以抑制神经内分泌肿瘤的发生和生长。DLL3的表达由与肿瘤发生相关的神经内分泌转录因子ASCL1诱导，现在在包括SCLC在内的神经内分泌起源的肿瘤类型中发现DLL3的高表达，但是在肺鳞癌、肺腺癌和正常肺组织中DLL3表达微不足道。也有统计到85%复发或难治SCLC肿瘤细胞表面发现DLL3异常表达，但正常成人组织中没有检测到，因此这是一个ADCs靶向的理想蛋白。
Rova-T起作用的流程和其它ADCs类似，随血液循环结合到SCC肿瘤细胞表面的DLL3，随后内吞进入细胞，胞内酸性环境下linker被溶酶体组织蛋白酶B切割，毒素被释放到细胞质进入细胞核结合到DNA，引发DNA损伤和最终的细胞死亡。
最早的1期临床，针对R/R SCLC，定位2线及以上治疗，确定了2期以后的剂量：
基线特征中，值得关注的是R/R SCLC中DLL3表达与其他文献报道接近：阳性/≥1%和高表达/≥50%的比例分别88%和67%。
ROVA-T的TRAEs 88%，而3级以上TRAEs 38%，其中有一个应该是ROVA-T特有的胸膜腔积液及腹膜腔积液，分别占8%和11%。
瀑布图中DLL3≥50%的患者更可能在治疗后产生应答并且持续应答更长时间，表明可以将DLL3 50%作为评估ROVA-T疗效的cutoff值。
尽管DLL3高表达组的应答很高，但是mOS也只有5.8 mos。但是也可以看出，那些产生应答、特别是DLL-3高表达的患者在治疗中更获益，整体和这部分的i年OSR分别18%和32%。
这里直接比较了DLL3≥50%的患者接受ROVA-T治疗和标准2线机场用3线化疗的数据。虽然不是头对头的数据，但是也能预示ROVA-T在有效治疗DLL3高表达的SCLC上的潜力。
ROVA-T治疗R/R SCLC具有显著而持久的疗效，尤其是DLL3≥50%的患者中；ROVA-T有望成为首个有效治疗SCLC的ADCs，DLL3可能成为SCLC的首个biomarker。
ROVA-T也开展了多个临床：单药、联合，一线、二线，也有多个三期临床。其中TRINITY研究的数据也在今年ASCO披露：在DLL3≥75%的三线治疗组中ORR、mPFS和mOS分别18%、 4.1 mos和6.7 mos。
下图比较了ADCs二线及二线以上治疗SCLC的比较，当然这些ADCs在SCLC中的疗效还需要进一步的研究来证明。除了靶向DLL3的ROVA-T之外，还有靶向Trop2的IMMU-132和靶向CD56的IMGN901，这些抗原都是在SCLC细胞等特定肿瘤细胞表面表达，CD56在10年前就视作诊断SCLC的潜在的标志物。今年ASCO一项研究表明：Prevalences of quantifiable levels of the ADC markers DLL3, TROP2, and CD56 were 43%, 49% and 97%, respectively. The SCLC tumors expressed a wide range of DLL3 protein (range: 101 – 1201 amol/ug); median expression in SCLC was 2 times higher than in pediatric neurological cancers, while median expression of TROP2 was lower in SCLC than in other indications. CD56 protein levels in SCLC were similar to other indications, but with higher prevalences in SCLC.
下来简单介绍施大爷家的BMS-968012，靶向fucosyl-GM1（岩藻糖GM1神经节苷脂）在50%~70%的SCLC肿瘤组织中存在表达，但在NSCLC和正常肺组织中表达率很低。
BMS-986012是一种全新的全人源单抗，结合于表达fucosyl-GM1的细胞上但是不会结合GM1，这种结合具有高亲和力、剂量依赖且易被饱和；在结构上通过Fc的去岩藻糖化改造增强ADCC和吞噬作用，可利用NK细胞和吞噬细胞杀伤与抗体结合的SCLC细胞。
ESMO 2016披露了登记号NCT02247349的1/2期研究，这项研究旨在确定单药在复发难治SCLC患者中的安全性和初步疗效，结果显示整体上安全性较好，企业确定了后期的剂量：400mg or 1000mg q3w (1000mg 的剂量是不是有点高了），另整体上CR 3.4%(1/29)、PR 3.4%(1/29) 、SD 13.8%(4/29)；其中难治组CR 11.1%(1/9)、 PR 11.1%(1/9) ，其实只能说安全尚可。
但是好在可以和nivo联用，ESMO 2017披露了登记号NCT02247349的1/2期研究数据，结果只有一线含铂化疗敏感的患者出现应答ORR 28%，持续缓解时间由6.4个月至超过12.4个月，截止至披露时仍有3例患者持续缓解。仍有3例患者持续缓解。下表中红圈和绿圈分别是铂类敏感患和铂类难治患者客观缓解率。
联用TRAEs与nivo单药治疗相似，最常见的TRAEs是瘙痒（78％），但3-4级只有8.7%。400mg剂量BMS-986012副作用与疗效平衡较好，将作为II期临床试验推荐剂量。虽然联用有一些好的结果，但是Epacadostat 之鉴不远，大样本联用后也会出现不如nivo单药的可能性。
除了和nivo联用外，还有一项联合铂+依托泊苷(PE)治疗SCLC的研究，定位一线治疗。
插个题外话，虽然GD3和fucosyl-GM1一样都是在SCLC细胞表面特定高表达的神经节苷脂类抗原，但是之前针对GD3开发的疫苗Bec2/Bacille Calmette-Guerin在局限期SCLC放化疗后的维持治疗的三期临床(Silva Study)中并没有使患者临床获益，针对该类抗原开发的药物也停滞了很长时间。