坡县光影：ESMO-ASIA2019 Day1-2
昨天开始，先是update了Osimertinib的2个Ph3的OS结果
1）AULAR3
Osimertinib已经是1代TKI后出现T790M治疗的标准疗法，近期又在一线治疗中证明了OS的获益（FLAURA研究），但是在AURA研究的data cut off时候OS尚未成熟，这次龙哥在会上报道了AURA研究的OS结果。
OS分析的DCO是19年3月15日：
Osimertinib组67%接受了后续治疗，而化疗组85%接受了后续治疗——73%crossover到Osimertinib
患者基线状态，亚裔65%，1/3患者基线脑转移
整个OS结果看，只有获益的趋势，没有统计学差异
OS亚组分析，相比化疗，Osimertinib让亚裔、Ex19del、无脑转移更获益
趋势和PFS的亚组分析基本一致，除了CNS基线转移亚组（如果是受到化疗组后续crossover到Osimertinib影响，我觉得也应该不能是一个Favor化疗组的结果）
化疗组crossover的基线特征
而后对crossover做了校正分析，OS 26.8 vs 15.9，Osi降低了46%的死亡风险
两组的TFST(至首次后续治疗时间)16 vs 6mo，我很好奇，为何Osi组后续用安维汀+化疗的那么少
安全性方面，Osi组整体上更低的AE，也没有新的不良事件报道
结论：OS没做出显著差异是化疗组后续接受Osi治疗引起
离开2线治疗，回看1线治疗
2）FLAURA研究最终的OS分析
患者基线
主要终点PFS，不管是整体还是各个亚组，基本都是吊打摩擦
OS：作为第一个作出OS差异的EGFR TKI，意义在哪里，不是说之前的做不出来，而是在对照组crossover到试验组的情况下还能有优势，打个不当的比方吧，泰国队和中国队打，中国队打了15分钟就换泰国球员，就这情况下还被原始的泰国队打了7:0
所以OS亚组分析如果不排除后续治疗的影响就去下结论是没有意义的，另外个分层因素下，比如L858R的获益不如Ex19del，这个现象在一代TKI里也一直存在，只能说明未来针对这一类型有开发新的抑制剂的潜力
OS曲线上亚洲组早期也是一开始就分开的，只是到了3年以后才交叉，反倒非亚洲患者到了1年后才分开
在组率也是Osi组遥遥领先，至首次后续治疗或死亡时间也是长于1代TKI组
二线治疗方面，Osi组仍有22%在组，47%接受后续治疗，以化疗为主；而对照组只有5%在组，65%接受了后续治疗，其中一半是Osi
安全性方面Osi也是胜出
结论：OS的结果进一步资瓷三代TKI作为晚期一线治疗的选择
这里再废话一下，私下里我也经常和别人讨论一线治疗到底是OS更重要还是PFS更重要，对于现有SOC下OS不长(我自己定义的是1-1.5yr)，活得长必须是唯一金标准，尤其像SCLC、TNBC、HCC这种；但是对于现有标准下OS本来就比较长的适应症，能显著延长PFS并改善safety，让患者活得更有尊严，那么这时候PFS作为替代主要终点当然是合理的。如果对这样的药物获批不服气，那就请做一个更好的药物，君子敏于行而讷于言。
下面是后EGFR时代的探索
3）TATTON，评估Osimertinib联合方案治疗晚期EGFRm NSCLC，联合Durva已经因为ILD较高扑街了，下面就是分别联合MEKi和cMETi，之前AACR19也有一些报道
这次更新了联合Savolitinib的结果
其中Part B接受Osi 80mg和Savo 300/600mg QD，B1先前接受过3代TKI、B2先前未接受过3代TKI且T790-、B3先前未接受过3代TKI且T790+；
Part D接受Osi 80mg和Savo 300mg QD，全部先前未接受过3代TKI且T790-
临床上cMET是1代or3代EGFR TKI后最常见的旁路突变，B2/D和B1代表了这2类场景
所以B2和D的ORR都接近、均在65%左右，另外B1在30%，B3在65%
PFS方面，B2和D在9个月左右，B1 5.4mo，B3 11.0mo
数据怎么样，需要简单横向看下
首先看B2和D对比单独Osi，65% vs 21%，联合Savo显然是更好，但是还有没有必要用Osi治疗？
B3简单对比AURA，加入Savolitinib后没有改进
虽然B2/D的早期结果对于治疗一代TKI后T790M-有一定的指导意义，但是还是要弄清Osimertinib在联合治疗中作为EGFR的基础抑制有无意义，另外也要弄清这时MET突变和接受三代治疗后MET突变有何差异
4）IMbrave150研究
Atezolizumab+Bevacizumab一线治疗uHCC的早期临床结果在ESMO也有披露，昨天也做了更新，基本差别不大，在讲IMbrave150前先简单回顾
主要是GO10340研究的Arm A和F，其中Arm A是Atezo+Beva联合单臂，Arm F是Atezo+Beva对比Atezo
Arm A的基线：57%来自日本以外的亚洲人群，49%感染HBV，36% AFP≥400ng/mL
随访12.4mo后，ORR稳定在36%，DCR 72%，目前仍有76%患者持续缓解
DoR中位值不可测，持续缓解超9mo和12mo的分别54%和30%
PFS 7.3mo，6mo和12mo的PFSR 54%和35%
OS 17.1mo，6mo和12mo的OSR 82%和63%
然后看ArmF，两组日本以外亚洲患者占65%，55%左右感染HBV，30%左右AFP≥400ng/mL
联合组PFS的提升体现了IO+抗血管的协同，进展或死亡风险降低45%
ORR 20%，可能是随访时间只有6mo
联合组的不良事件虽然比单药组高，但是不管是增加的Gr3以上还是严重AE，主要都是Beva引起的蛋白尿、高血压，这类临床上都有很好的处理方法
下面是IMbrave 150的结果
相比Sorafenib，Atezo+Beva降低了42%的死亡风险
中位PFS 6.8 vs 4.3mo，疾病及进展风险降低41%
又一个改变SOC的方案，用某位肺癌大佬的口头禅：两条曲线完完全全的分开了
最后看个早期临床，ZW-25，我觉得有意思有两点，一个是靶点相对靠谱，没有搞一堆花里胡哨、MOA还不清楚的靶点，另外没有一根绳子吊死在BC上
两臂分别靶向HER2的ECD4和ECD2，阻止HER2的自二聚和异二聚
患者基线，入组了BTC、CRC和GEA为主，只有GEA先前基本接受过以曲妥珠单抗为主的抗HER2治疗外，其余占比不高
安全性方面没有3级以上不良事件，反倒是腹泻比较高，参考CLEOPATRA研究中，曲妥珠+帕妥珠联合组和曲妥珠组的腹泻发生率分别只有28%和14%，2 in 1后增强了？
整体ORR 43%，其中BTC和CRC分别66%和46%，GEA也有近40%
PFS 5.5mo