【讨论部分】免疫联合化疗对比化疗一线治疗晚期NSCLC的meta分析
AACR开始了，摘要下载
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推特上看了些图，没啥太有意思的，review的为主，精彩要明天开始
接着昨天的新闻，KN189一共也没找几个东亚患者，这个NMPA是有条件获批？
讨论
这应该是首个针对PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗对比化疗一线治疗晚期NSCLC的结果的meta分析，结果显示：对比化疗，尽管代价有着增加TRAE的代价，但免疫联合治疗显著降低了38%的疾病进展风险、32%的死亡风险并有着1.6倍的概率获得缓解。显著性预测因子包括：1）PD-L1 表达水平可以预测PFS (P < .001)；2)免疫检查点抑制剂种类可以预测ORR (P < .001)；3）组织学分型 (P = .025)、年龄 (P = .038)、性别 (P < .001)和免疫检查点抑制剂类型(P< .001) 可以预测 OS获益。
一个合理的解释就是IO联合在对单药治疗无应答的患者中有着提升缓解层次的可能性。在KEYNOTE-024 和 -042研究中，Pembrolizumab单药能给PD-L1 TPS ≥50%患者带来有统计学差异和临床意义的OS提升(HR分别0.63和0.69) 。但是在PD-L1 TPS 1-49%的患者中OS的(HR, 0.92)。高表达PD-L1的晚期NSCLC患者只占少数，另外由于进展后的急剧恶化也只有一半不到患者可以接受二线治疗，因此让对一线治疗产生应答的患者比例最大化很关键。本研究发现PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗在所有PD-L1表达范围的亚组中都能显著提升OS，包括那些PD-L1低表达或者不表达的患者，这项在不加选择的人群中的发现有着特定的临床意义，因为多数患者肿瘤的PD-L1水平都是低表达、阴性或者不可测。此外将PD-L1表达作为预测免疫治疗的标志物还有很多挑战，比如瘤内异质性表达和各个研究检测的不一致。
亚组分析中，PD-1抑制剂的免疫治疗和PD-L1抑制剂的免疫治疗的临床获益相比也有着显著的差异(HRfor OS, 0.56 vs 0.85; interaction, P < .001; RR for ORR, 1.81 vs 1.27;interaction, P < .001)。之前也有meta分析显示：在下图所示的NSCLC二线治疗中，PD-1抑制剂相比PD-L1抑制剂也是一个更好的选择。有一个可能就是P-L1抑制剂忽略了PD-1和PD-L2的相互作用，当然最终决定用哪种药物还是需要谨慎，毕竟没有头对头的研究。
本研究研究显示组织学分型与OS获益间有着统计学显著的相关性(非鳞 HR, 0.61 vs 鳞癌 HR, 0.79; interaction P = .025)，看起来这之前认为的肺鳞癌患者从免疫治疗中获益较少相关，然而亚组分析也没有否认IO联合化疗给鳞癌带来的获益，针对治疗方案更少、预后更差的鳞癌患者，需要更多生物标志物的探索性分析和进一步随访来确认IO联合化疗在这部分患者中的作用。
最近有meta分析显示男性相对的更容易从免疫治疗（主要是单药）中获益，而本研究结果正好相反：联合治疗给女性带来的获益大于男性(女性 HR, 0.32 vs 男性 HR, 0.69; interaction P< .001)。需要指出的是，只有KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407提供了考虑性别的亚组分析，所以IO联合带来的OS获益是否依赖于性别依旧存在争议。
本研究也显示IO联合化疗对于< 65 岁的患者 (HR 0.46; P< .001) 和 ≥ 65 岁的患者(HR 0.69; P = .008)都能显著提升OS，其中年轻患者获益更显著(interactionP = .038)。这个与之前ICI单药治疗的meta分析显示两个年龄段的疗效相近有所不同，研究人员认为本研究的发现在临床上市合理的，因为真实世界中大多数肺癌患者诊断时已经高龄，而且生活状态评分很差。考虑到联合治疗引起TRAE高发，在老年患者的实际临床上如何修正方案来取得最佳的治疗结果仍然是一个值得探讨的问题。
本研究还发现吸烟史、EGFR突变或ALK重排和PS评分并不能预测免疫联合带来的OS获益。典型就是EGFR或ALK基因改变的患者接受PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗时OS获益极少，但IMpower 150中，atezolizumab+bevacizumab+CP却提升了这部分患者的OS，很难说是抗血管生成药物、化疗的单独或联合逆转了肿瘤微环境。
考虑到安全谱，在化疗基础上加PD-1/PD-L1抑制剂增加了发生≥3级AE、引起治疗终止的AE和sAE的风险。另外两组间治疗相关的死亡相似，而联合组虽然免疫相关不良事件发生率更高，但是发生率与严重程度和PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的基本一致。
最后总结：不管PD-L1 表达水平如何，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗相比单独化疗一线治疗晚期NSCLC可以显著延长PFS和OS。需要进一步的研究来寻找更可靠的预测疗效的因子和在联合治疗中能提升患者生存的化疗种类。另外在临床实践中也要在临床获益、副反应风险和费用之间做好权衡。