葛均波院士团队：2020 年冠心病领域诊疗进展盘点
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不平凡的2020年，新冠肺炎疫情暴发，广大医务工作者白衣执甲、逆行出征，为保障人民健康做出巨大努力！过去的一年，不仅在抗'疫'的'前线'，在科研的'大后方'，他们的成绩同样熠熠生辉。
岁末年初之际，中国医学论坛报特邀 复旦大学附属中山医院葛均波院士团队 针对2020年冠心病诊疗进展进行盘点总结，以飨读者。
本文作者：复旦大学附属中山医院 戴宇翔 葛均波
葛均波院士
中国科学院院士，复旦大学附属中山医院心内科主任，中国科学技术大学附属第一医院院长，中国心血管健康联盟主席，中国医师协会心血管内科医师分会会长。
腔内影像与功能学评估，谁能一统江湖？
后经皮冠脉介入术（PCI）时代，得益于腔内影像和生理学评估技术的发展，临床介入治疗策略得到更好的优化，补充、纠正了单纯造影结果的不足，改善了患者的长期预后。
众多研究证实，相较于冠脉造影的二维显影，腔内影像技术可以评估冠脉病变的性质、严重程度、累及范围，以及参考血管的直径情况，从而能够指导术者选择正确的策略，同时有助于评价支架置入术后的效果，以及可能存在的问题，以达到最佳的介入治疗效果。
2020 美国经导管心血管治疗学术会议（TCT）公布的一项关于经血管内超声（IVUS）和近红外光谱（NIRS）鉴定易损斑块的研究（PROSPECTⅡ研究），利用红外光谱-血管内超声（NIRS-IVUS）成像技术，评估了经PCI治疗后的急性心肌梗死患者非罪犯病变的自然演变，以及预先定义的高风险病变特征对远期主要不良心血管事件（MACE）的预测价值。
研究共纳入898例受试者，其中189例受试者存在≥1处斑块负荷≥65%的非罪犯病变，716例受试者斑块负荷＜65%，共计805例受试者纳入最终分析，中位随访时间为3.7年。
研究发现NIRS可帮助确定富含脂质的非罪犯病变，其未来发生冠状动脉事件的风险将显著增加。同时满足斑块负荷重及富含脂质两种特征的斑块，面临着尤其高的MACE风险。
2020 TCT公布的一项IVUS与冠脉造影指导下置入药物洗脱支架（DES）后的随访研究（ULTIMATE研究）纳入了1448例接受DES的受试者，进行了为期3年的随访，评估了IVUS与冠脉造影指导下置入DES患者3年的靶血管失败率（TVF）与支架内血栓（ST）发生率。
其结果证实，IVUS指导的支架置入可通过显著降低TVF改善患者的临床预后，尤其在IVUS评价达到理想标准的患者中获益更明显，其对临床治疗决策起到了重要指导作用。
近年来冠脉生理功能学检测手段在PCI治疗中的作用愈加突出，血流储备分数（FFR）及其众多的衍生手段可以更好地指导临界病变治疗方案的制定，为介入治疗提供血流动力学依据。因此，近期欧美及我国的介入指南均将FFR指导PCI治疗列为Ⅰa类的推荐。
随着对冠脉病变功能学评价认识的提高，考虑到FFR的有创性，以及需要最大程度扩张血管等局限性，基于FFR的系列衍生技术得到了快速发展。
基于CT血管成像的无创血流储备分数（FFRCT）可在冠脉CT血管成像基础上无创评价冠脉病变，兼有解剖学和功能学双重优势，显著减少了冠脉造影的比例，避免了不必要的有创性冠脉功能学评估。
有助于在有创操作之前，决定复杂病变的治疗策略。冠脉的功能学评价还可改善PCI患者的临床预后，预测MACE的发生，指导临床决策。
基于冠脉造影的定量血流分数（QFR）、基于光学相干断层成像（OCT）的血流储备分数（OFR）技术和基于IVUS的IVUS-FFR技术，通过将造影或腔内影像学的实时形态学与机器算法相结合，来预测生理功能学指标。
通过一次检查即可获得影像学数据和生理学数据，节省了时间和费用成本。IVUS-FFR不需要使用腺苷等扩血管药物，简化了功能学检测狭窄病变的方法，缩短了操作时间，降低了手术风险及费用，进一步扩大了生理评价检测的适用人群范围。
但同时临床也应该看到以FFR为代表的生理学评估的局限性。对于稳定型心绞痛，FFR在识别血管病变固定狭窄导致的缺血程度有很大的作用，然而无法评估斑块稳定性是FFR的劣势所在。
易损斑块是发生MACE的独立预测因素，因此对于中等程度固定狭窄伴易损斑块的高危病变单纯测定FFR容易带来假阴性结果。
2020 TCT公布的联合OCT与FFR预测糖尿病患者不良结局研究（COMBINE FFR-OCT研究），纳入了547例具有1个或1个以上非罪犯靶病变，且血管狭窄度处于40%~80%的糖尿病合并稳定型冠心病或急性冠脉综合征（ACS）的患者。
对FFR＞0.80的病变使用OCT识别易损的薄纤维帽粥样硬化斑块（TCFA）病变，主要终点为包括心源性死亡、靶血管心肌梗死、靶病变血运重建或因不稳定型心绞痛再住院在内的MACE发生率。
研究结果显示，有TCFA的FFR阴性患者MACE发生率显著高于无TCFA组，与FFR阳性的血运重建组没有明显差异。该研究提示在糖尿病患者FFR＞0.80的病变中可能有超过25%的病变实际上为高危病变。
TCFA是MACE发生的强力预测因子，没有缺血性的病变未必不会发生MACE。因而腔内影像与生理学评估的联合使用可以提高识别FFR阴性高危病变患者的准确性。
由上述证据我们可以看到，腔内影像技术与生理学评估在不同的病变中各有所长，优势互补，互相不可替代，二者的相互结合甚至融合将会对优化PCI、完成精准化治疗具有重要意义。
抗血小板治疗策略由激进趋于平衡
由笼统趋于个体化
支架置入术后的最佳抗血小板治疗方案一直是临床上争议的热点与焦点问题，如何选择抗血小板药物的种类以及治疗持续时间都是关乎患者临床预后的重要问题。
在'一代'药物涂层支架时代，为减少晚期支架内血栓的发生，延长双联抗血小板治疗（DAPT）时程，以及基于新型二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂更强的DAPT方案成为趋势。然后，随着新一代药物涂层支架以及新型ADP受体拮抗剂的广泛使用，短程DAPT随后单药抗血小板方案又成为新的趋势，抗血小板治疗策略由激进趋于平衡。
一项关于PCI后抗血小板治疗策略的研究（GLOBAL LEADERS研究）和另一项关于抗血小板治疗方案的研究（TWILIGHT研究）结果都表明：
短期使用DAPT后，替格瑞洛单药治疗与标准DAPT相比，可大幅降低出血风险，同时不影响缺血获益，为临床高危PCI患者特别是高出血风险患者提供了新的治疗策略。
2020 美国心脏病学会（ACC）年会公布的一项替格瑞洛单药抗血小板治疗的研究（TWILIGHT-COMPLEX研究）基于TWILIGHT研究中复杂高危PCI患者，结果显示复杂PCI患者使用替格瑞洛单药抗血小板治疗，出血学术研究会（BARC）定义为2、3或5型临床相关出血事件的发生率较标准DAPT组降低了46%，且不增加缺血风险。
2020 ACC年会公布的TWILIGHT研究糖尿病亚组分析结果提示，合并糖尿病的高危PCI患者在进行3个月DAPT之后，继以替格瑞洛单药抗血小板治疗12个月，较标准DAPT方案MACE发生风险显著降低，且不增加缺血风险。
2020 ACC年会公布的一项关于PCI术后抗血小板治疗研究（TICO研究），覆盖了韩国 38个中心，共纳入3056例ACS患者，研究结果显示，在ACS患者中替格瑞洛联合阿司匹林DAPT治疗3个月，继续替格瑞洛单药抗血小板治疗组较传统DAPT治疗1年组，临床净获益显著增加，降低心肌梗死溶栓试验（TIMI）出血风险达44%。
以上研究提示替格瑞洛单药抗血小板治疗方案可能是一种平衡缺血和出血风险的优化治疗策略，可能适用于接受新一代DES治疗的ACS患者。
基于基因指导制定抗血小板治疗策略近年来成为热点。氯吡格雷是一种需要肝脏细胞色素P450超家族（CYP）生物酶将其转化为活性代谢物的药物前体，CYP2C19基因功能缺失的等位基因可降低人体对氯吡格雷的代谢能力，导致血小板反应活性升高，增加心血管事件发生风险。
因此，CYP2C19基因检测指导下的抗血小板治疗可能是一种合理的抗血小板治疗策略。同时，CYP2C19基因的突变频率存在明显的种族差异，相较于白色人种和黑色人种，东亚人群有更高的功能缺失等位基因携带率。
2020 ACC年会公布的一项关于基因检测指导抗血小板药物选择的研究（TAILOR PCI研究）探讨了基因检测分型指导口服P2Y12受体拮抗剂对PCI术后患者预后的影响，研究共纳入5276例接受PCI治疗的ACS或稳定型冠脉疾病患者，其中大约有35%的功能缺失等位基因携带者和65%的非携带者。
结果显示，PCI后的1年内，基因型指导治疗组主要复合终点事件发生率降低了34%，但两组之间无统计学差异。在PCI后3个月时两组获益差异最大，与传统治疗组相比，基因型指导治疗组复合终点事件发生率显著降低79%。
尽管TAILOR PCI研究没能得到具有统计学差异的结果，《抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议》对于PCI后患者也不推荐常规进行CYP2C19基因型检测，ACC/美国心脏协会（AHA）对于ACS患者或PCI后患者行CYP2C19基因型检测同样为Ⅱb类推荐，证据级别C。
但是鉴于东亚人群更高的CYP2C19基因突变率，基于基因指导的个体化抗血小板策略仍然可能是未来深入研究精准治疗的方向。
此外，尽管存在着众多的混杂因素，替格瑞洛仍显示出降低MACE发生率的趋势，同时不增加出血事件的发生率，因而联合GLOBAL LEADERS研究、TWILIGHT研究及其亚组研究，以及TICO研究等结果，临床可以看到替格瑞洛作为短期DAPT后单药治疗策略可能是新一代DES时代的抗血小板治疗首选方案。
动脉粥样硬化的抗炎治疗
'炎症学说'被认为是动脉粥样硬化发生发展的重要机制之一，但一直没有得到证实。2017年《新英格兰医学杂志》发表的卡那单抗抗炎性血栓形成结果研究（CANTOS研究）表明，IL-1β单克隆抗体卡那单抗能够在优化药物治疗的基础上进一步降低心肌梗死后心血管事件的发生风险，该研究首次证实了抗炎药物在冠心病二级预防中的作用。
但卡那单抗价格昂贵，且可能增加致死性感染事件的发生风险。而同样作为抗炎药物，秋水仙碱可通过减少E-选择素、L-选择素及内皮素的表达等多个途径发挥抗炎作用，且价格便宜，其安全性也得到了广泛验证。
2019 AHA年会公布的秋水仙碱心血管结局试验研究（COLCOT研究）结果表明，每天0.5 mg的小剂量秋水仙碱可降低心肌梗死患者的心血管事件风险，这一结果再次燃起人们对冠心病抗炎治疗领域的研究热情。
2020 欧洲心脏病学会（ESC）年会公布的小剂量秋水仙碱治疗冠心病研究（LoDoCo2研究）评估了每日0.5 mg的小剂量秋水仙碱在稳定型冠心病患者中的疗效。
研究共纳入5552例慢性冠心病患者，在充分降脂和抗栓治疗基础上，每天0.5 mg的小剂量秋水仙碱可以进一步降低包括心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中以及缺血驱动冠脉血运重建在内的复合终点事件发生率。
其获益在治疗早期即出现，且随着治疗时间延长，获益逐渐显著。另外在长期随访过程中，患者对秋水仙碱表现出良好的耐受性。
与CANTOS研究和COLCOT研究结果相似，LoDoCo2研究为抗炎治疗进一步降低冠心病患者的心血管事件风险提供了重要的循证依据，为秋水仙碱用于冠心病患者的常规二级预防提供了有力支持。
降胆固醇治疗新格局
'胆固醇致动脉粥样硬化'理论是动脉粥样硬化的经典机制之一，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是被公认的心血管疾病的主要风险因素。
他汀类药物的问世在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）防治中具有里程碑式的意义。
他汀通过抑制胆固醇合成的关键酶——羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，上调低密度脂蛋白受体（LDL-R）活性及数量，利于肝细胞从血液中摄取更多胆固醇，从而降低血液胆固醇水平。
大量以他汀类药物治疗为基础的临床试验结果证明，他汀类药物通过降低胆固醇水平，能够有效防治动脉粥样硬化相关疾病。
但他汀类药物降低胆固醇幅度有限，而本世纪初发现的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）抑制剂为降胆固醇治疗提供了一个全新的靶点，被誉为继他汀类药物之后降脂领域的重要进步。
PCSK9与LDL-R细胞外结构域结合，靶向引导LDL-R至溶酶体腔室，使LDL-R降解。因而，PCSK9抑制剂能干扰LDL-C与LDL-R的结合，使肝脏表达更多的LDL-R，从而降低血液LDL-C水平。
近年来，PCSK9抑制剂一直是心血管领域的热点，两项关于PCSK9抑制剂的临床研究（FOURIER研究、ODYSSEY研究）都证实了PCSK9抑制剂在ASCVD二级预防中的作用。
但PCSK9抑制剂需皮下注射，每2周使用一次，较频繁的注射频率及其价格一定程度上限制了其使用，针对PCSK9位点更为长效的药物研发成为了新的研究方向。
作为一种首创的小干扰RNA（siRNA）降胆固醇药物，关于Inclisiran的系列研究（ORION研究）证实了其在降胆固醇方面的有效性和安全性。
Inclisiran是一种siRNA，利用人体RNA干扰的自然过程，与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA水平，阻止肝脏产生PCSK9蛋白，从而增强肝脏从血液中清除LDL-C的能力，实现降低LDL-C水平的目的。Inclisiran通过皮下注射给药，在第0、3个月各给药一次后，维持期每6个月给药一次，1年只需注射2次。
2020 ACC年会公布的ORION系列研究（ORION-9、ORION-10、ORION-11研究）结果显示，在患有杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）、ASCVD和（或）ASCVD风险较高的成年人患者中，Inclisiran能持久地、有效地降低LDL-C水平，且MACE发生率显著降低。ORION系列研究表明长间隔用药降胆固醇治疗方案成为可能，Inclisiran大大增加了患者降脂治疗的依从性，减少了胆固醇水平的波动。
ANGPTL3是LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯代谢的关键调节因子，ANGPTL3的功能缺失突变可导致LDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、HDL-C和甘油三酯水平的降低。
全人单克隆抗体Evinacumab可结合并阻断ANGPTL3的功能，其应用于风险极高的纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者中的Ⅲ期临床试验结果表明，在现有多重降脂治疗的基础上，Evinacumab可使HoFH患者的LDL-C水平进一步降低，且具有良好的耐受性。
近年来，随着降胆固醇创新靶点的不断出现，调脂药物蓬勃发展，百花齐放，越来越多的创新药物可以更为有效地降低胆固醇，改善ASCVD患者的预后。