论晚期肾癌免疫治疗个体化
前言
肾癌作为传统意义上的小瘤种，其治疗一直以广谱的抗肿瘤血管生成治疗为主，自从2015年针对PD-1/L1为代表免疫检查点治疗（以下简称免疫治疗）获批应用于晚期透明型肾细胞癌二线治疗以来，肾癌也率先进入了免疫治疗时代，而且在很短的时间，晚期肾癌免疫治疗从二线单药进入一线联合，不管是短期还是长期疗效也都得到了显著的改善。
由于这些治疗模式更新较快，国内临床应用经验匮乏，在下文中，我们将结合最新且权威的循证医学证据以及自身的临床经验对这些数据解读，希望能够对大家的临床应用提供一定的帮助。
肾癌免疫治疗背景
从时间跨度上来讲，肾癌称得上是最早应用免疫治疗的瘤种之一。2015年，FDA批准纳武利尤单抗用于晚期肾癌的二线治疗就是代表性的例子。
2018年随着免疫治疗联合治疗模式的兴起，肾癌的治疗也开始同步进入免疫联合治疗时代，代表性的例子就是2018年发表的Checkmate 214临床研究，即纳武利尤单抗+伊匹利姆马单抗，这也是双免疫阻断继恶性黑色素瘤之后获得的第二个实体瘤的适应症。
仅仅1年之后，也就是在2019年，随着Keynote426以及Javeline Renal 101临床数据的公布，免疫治疗联合抗肿瘤血管生成治疗这一全新的治疗模式也率先在肾癌中变成了现实。
至此以后，肾癌的免疫治疗继续在原有治疗积累的基础上稳步向前，不仅为更多的晚期肾癌患者带来了新的希望，而且也对其它实体肿瘤免疫治疗的发展产生了深远的影响。
免疫治疗个体化意义
除了一些一般状况比较差，存在严重自身免疫性疾病的患者以外，随着一系列临床研究数据的公布，比如Checkmate 214,Keynote-426, Javeline Renal 101，Checkmate 9ER， CLEAR等，以免疫治疗为主导的联合治疗模式已经成为了晚期透明细胞型肾细胞癌一线治疗的首选。
但是，由于同一种治疗模式存在多种治疗组合，比如就免疫治疗联合抗肿瘤血管形成治疗模式而言，就存在包括帕博利珠单抗+阿昔替尼，帕博利珠单抗+乐伐替尼，阿维鲁单抗+阿昔替尼，纳武利尤单抗+卡博替尼，阿特利珠单抗+贝伐珠单抗等多种方案，这也为临床治疗的用药选择带来了一定的难度。
除此以外，也由于存在两种联合治疗模式，即免疫治疗联合抗肿瘤血管形成治疗与双免疫阻断，所以在临床中还必须权衡两种治疗模式的利与弊，从而为患者制定个体化的治疗策略。
免疫治疗个体化依据
为了使患者在免疫治疗中获得最大的生存获益，在具体的临床方案与药物选择上，可参考以下因素：
01
考虑疾病的危险度
目前解决这个问题最有效的途径就是将各个方案进行疗效与安全性的头对头比较研究，但是这种设想在短期内显然无法实施。对于临床应用而言，只能从这些临床研究的入组人群，方案的疗效，毒副反应等方面寻找治疗的依据。
由于免疫治疗联合抗肿瘤血管形成治疗对所有患者（不论是低危，中危还是高危）均有效，但是双免疫阻断（纳武利尤单抗+伊匹利姆马单抗，俗称O药+I药），在Checkmate 214研究中只对中高危患者有效，所以根据患者治疗前疾病危险度进行分层可对一部分患者的方案进行初选。
02
考虑疾病状态及是否存在症状
除了疾病的危险度以外，临床中进行方案选择时还必须考虑患者是否存在症状以及患者的临床特征，比如是否存在肝转移，纵隔淋巴结转移，脑转移等。
之所以需要考虑这些因素，是因为通过对各大临床研究的疗效数据进行比较时不难发现，免疫治疗联合抗肿瘤血管形成治疗的有效率均在50%以上，部分方案甚至达到了70%，其中位无进展生存时间均在一年以上，部分方案甚至达到了惊人的23个月，而双免疫阻断的有效率仅40%左右，中位无进展生存时间仅11.6个月，这也实际上表明，对于症状较重需要快速缓解症状的患者，在治疗上应该首先免疫治疗联合抗肿瘤血管形成治疗，而对于无症状以及症状较轻的患者，其治疗选择双免疫阻断可能比较合适。
另外，对于肝转移，纵隔淋巴结转移等预后不良的患者，也应考虑选择起效快的方式即免疫治疗联合抗肿瘤血管形成治疗，从而为后续的治疗争取宝贵的治疗时间。
最后，从追求持久疗效的角度而言，由于目前只有双免疫阻断最终随访公布的中位生存时间结果为阳性，而其它治疗模式比如Javeline Renal 101最终公布的OS数据结果为阴性，所以目前也只有双免疫阻断能给患者带来长期的生存获益。
03
考虑药物的可及性及性价比
除了对治疗模式进行大体选择外，临床中还存在多种药物的组合，尤其是免疫治疗+抗肿瘤血管生成治疗，比如帕博利珠单抗+阿昔替尼/乐伐替尼，阿维鲁单抗+阿昔替尼，纳武利尤单抗+卡博替尼等，所以还必须对具体药物进行优选。在这一点上，需要重点考虑药物的可及性以及治疗方案的性价比。
对于PD-1/L1抑制剂而言，如果患者经济条件许可的话，可以直接选择进口的药物比如帕博利珠单抗，纳武利尤单抗，阿维鲁单抗等，如果患者经济条件一般，也可以考虑使用价格比较低的国产PD-1/L1抑制剂进行替代，但是需要考虑替代治疗的可能风险。
对于抗肿瘤血管形成治疗抑制剂的选择，除了考虑药物的可及性以外，还必须权衡性价比，按此标准的话，相比于卡博替尼，乐伐替尼等以抗肿瘤血管形成为主的小分子药物，阿昔替尼无疑是最合适的药物之一。
最后，由于伊匹利姆马单抗至今都未被获批进入国内临床，所以不仅是对于包括肾癌，肝癌，恶性黑色素瘤，恶性胸膜间皮瘤等在内的很多实体肿瘤，当前在国内使用双免疫阻断还是具有一定的难度。
04
考虑治疗的毒副反应
除了疗效以外，临床用药时必须考虑的另一个重要因素就是安全性。不难理解，相比于单药治疗而言，联合治疗时毒副反应的发生率与严重程度均会出现一定程度的增加。
尽管临床研究提供的数据已经表明了联合治疗模式的安全性，但是从毒副反应的严重程度来看，尤其是免疫相关性毒副反应，接受双免疫阻断的患者出现严重毒副反应的几率要显著高于其它免疫治疗模式，比如免疫治疗联合化疗，免疫治疗联合抗肿瘤血管形成治疗等，所以毒副反应也是临床方案选择的一个重要参考因素，而对于接受双免疫阻断治疗的患者，临床医生对可能发生的毒副反应一定要保持高度警惕，以免错失最佳的处理时机。
结语
在短短的6年间，肾癌已经成为了免疫治疗的热门瘤种，一线联合免疫治疗也毫无争议的成为了晚期肾癌的治疗首选，而且还在不断发展与完善中，这些新的治疗模式以及方案在显著提高了患者疗效的同时，也极大的改写了晚期肾癌的治疗版图，有望为更多的患者带来更长久的生存获益。
但是，我们也应该看到，由于发展太快以及肿瘤免疫微环境固有的复杂属性，这其中还有很多问题有待解决，比如耐药的问题，预测疗效标记物选择，联合治疗模式长期毒副反应，辅助治疗以及新辅助治疗应用等问题。相信随着免疫治疗研究的不断深入，临床应用的日益普及以及包括外科，内科，放疗等在内的多学科通力协作，这些问题也将得到合理解决，肾癌的免疫治疗疗效也将迈上新的台阶。
黎小兵
湖北省肿瘤医院
肿瘤学博士
湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会常委
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗（ESCO-IO）专家委员会委员
湖北省免疫学会生物治疗专业委员会委员
已发表多篇SCI论文，获得抗肿瘤新药专利一项，参与多项国家级及省级课题。
主要研究方向为肿瘤的免疫及靶向治疗。